內脂素、網膜素與妊娠期高血壓疾病關系的研究進展

王桃桃，祁文瑾

(昆明醫科大學第一附屬醫院產科，云南 昆明 650000)

[圍產醫學研究]

內脂素、網膜素與妊娠期高血壓疾病關系的研究進展

王桃桃，祁文瑾

(昆明醫科大學第一附屬醫院產科，云南 昆明 650000)

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是妊娠期特有的疾病，可造成孕產婦子癇發作，產時、產后出血，胎兒窘迫，甚至死亡，對母嬰危害極大。脂肪組織是脂質儲存的場所，可分泌脂肪細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)、瘦素等，參與調節糖脂代謝及炎癥反應。內脂素(visfatin)和網膜素(omentin)是近幾年新發現的脂肪細胞因子，文獻報道其可能對HDCP的發生、發展產生影響，但結論并未統一。

脂肪細胞因子；內脂素；網膜素；妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是產科常見疾患，發病率為3%～8%，可造成孕產婦子癇發作，產時、產后出血，胎兒窘迫，生長受限等，是導致產婦和胎兒死亡的最常見原因[1]。目前認為HDCP的發生與滋養細胞侵襲異常、免疫調節功能異常、內皮細胞損傷、胰島素抵抗、遺傳因素和營養因素有關，國內外已有大量關于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白細胞介素(interleukin,IL)、瘦素等在HDCP患者血清及胎盤組織中高表達的文獻報道，證實HDCP的發生與炎癥反應或/和胰島素抵抗有關[2-4]，但其確切發病機制尚未完全明確。其中，脂肪因子在HDCP中的作用逐漸引起重視，作為新發現的脂肪因子，內脂素和網膜素與HDCP的相關關系倍受關注，多數研究認為內脂素和網膜素與HDCP相關，二者均通過影響胰島素抵抗或參與機體炎癥反應參與了HDCP的發生發展。也有學者持不同意見，認為內脂素和網膜素與HDCP無關。現就內脂素和網膜素與HDCP相關關系進展綜述如下。

1內脂素與妊娠期高血壓疾病

1.1內脂素的生物學特性

內脂素是近幾年才開始研究的細胞因子。人類的內脂素基因位于7q22，全長34.7kb，包含11個外顯子和10個內含子，其5’端有兩個特殊的啟動子區，近端啟動子長約1.4kb，富含GC，有多個轉錄結合起始位點，遠端啟動子長約1.6kb，富含AT，含有多個TATA、CAAT盒及轉錄結合起始位點，兩個啟動子區都富含多種激素和化學應答調控元件。有資料指出內脂素是由473個氨基酸殘基組成的可分泌蛋白，呈結晶狀結構，主要以3種形式存在：與煙堿胺轉磷酸核糖基酶抑制劑結合，與煙堿單核苷酸結合或者游離存在，三者均主要在內臟脂肪組織及巨噬細胞中高表達，在肝、腎、心臟、骨髓、淋巴細胞、胎盤、胎膜也存在不同程度表達。研究證實內脂素具有類胰島素活性，參與糖代謝，促進脂肪的形成與分泌，其在血漿中的含量與內臟脂肪的多少呈正相關。

1.2內脂素與妊娠期高血壓疾病

國內外學者對血清內脂素與HDCP關系的研究結果主要有以下幾種。①內脂素的表達異常與HDCP有相關性且和病情輕重成正比：內脂素作為一種近幾年新發現的細胞因子，已被證實可通過結合胰島素受體的非胰島素結合部位并激活胰島素受體信號通路，模擬胰島素作用，通過胰島素抵抗來參與HDCP的發生[5]。Zulfikaroglu等測定了32例子癇前期(preeclampsia，PE)患者、32例正常孕婦及32例未妊娠婦女血清中內脂素的含量，結果顯示PE患者血清內脂素水平顯著高于正常孕婦組(P<0.001)和未妊娠婦女組(P<0.001)，且重度PE組顯著高于輕度PE組(P<0.001)。②內脂素的表達異常與HDCP有相關性且和病情輕重成反比：HU等的研究結果證實PE患者血清內脂素水平顯著低于非妊娠婦女(P<0. 05)和正常妊娠婦女(P<0. 05)，并且重度PE患者血清內脂素水平遠遠低于輕度PE患者(P<0.05)；王江玲等選取重度PE患者30 例、輕度PE患者30 例及正常孕婦40 例，采用酶聯免疫吸附試驗( ELISA) 法檢測孕婦血清內脂素濃度，得出了同HU一致的結論，因而認為內脂素可促進平滑肌細胞的成熟，誘導血管內皮細胞生成。當內脂素水平下降時，平滑肌細胞的成熟與微血管形成過程受到干擾，血管內皮細胞受損，進而導致HDCP的發生。③內脂素的表達異常與HDCP有相關性但與病情輕重關系不明：研究證實內脂素不僅作為脂肪細胞因子發揮作用，而且可作為趨化因子通過旁分泌途徑使巨噬細胞向泡沫細胞轉化，進而釋放TNF-α、IL-6等炎性因子，導致血管炎性反應增強，參與HDCP的發生[6]。 Zorba等[7]選取38例PE孕婦和38例無妊娠期合并癥的正常孕婦，測定其血清內脂素含量，結果顯示PE患者血清內脂素含量較正常孕婦顯著升高(P<0. 001)。④內脂素的表達量和HDCP無相關性：Mazaki-Tovi等通過研究指出母體血清中內脂素濃度在PE患者和正常孕婦中的差別并無顯著意義；而蘇文華等對妊娠期高血壓組、輕度PE組、重度PE組及正常對照組胎兒臍血血清中的內脂素含量進行比較，三組之間血清內脂素含量無顯著差異，分析其原因，可能與胎盤屏障的保護作用有關。

關于胎盤內脂素表達與HDCP關系的研究較少，主要有以下三種結果：①內脂素的表達異常與HDCP有相關性且和病情輕重成正比：王江玲等通過檢測胎盤內脂素蛋白及mRNA的表達證實，胎盤內脂素蛋白及mRNA相對表達量隨PE程度的加重而逐漸升高，提示內脂素在HDCP的發生發展中起著重要作用，并且可作為判斷HDCP發生發展程度的指標，但該結論和血清內脂素與HDCP的關系相反。②HDCP患者胎盤內脂素含量升高但與病情輕重關系不明：原瑋等對29例PE患者和20例正常孕婦采用實時熒光定量PCR技術檢測胎盤組織內脂素mRNA的表達水平，結果顯示PE患者胎盤組織內脂素 mRNA 的表達水平顯著高于正常孕婦，兩者比較，差異有統計學意義(P<0.05)。③HDCP患者胎盤內脂素含量降低且與病情輕重關系不明：Kim等[8]對PE患者及正常孕婦各20例分別使用RT-PCR、免疫組織化學和免疫印記測定胎盤組織中內脂素的表達，結果均顯示PE患者胎盤內脂素含量低于正常孕婦(P<0.05)，與國內研究存在差異，分析其原因，可能與國內研究樣本量少或者人種本身有關，但確切原因還需更多研究證實。

2網膜素與妊娠期高血壓疾病

2.1網膜素的生物學特性

網膜素是2003年由美國馬里蘭大學 Yang 等發現的特異性表達于網膜脂肪組織的細胞因子，主要在內臟脂肪中表達。網膜素蛋白的序列分析表明：其全長1269 bp，編碼313個氨基酸的肽鏈，其中含有一分泌的信號序列和一纖維蛋白原相關區域。它有兩種基因型，分別被命名為網膜素-1和網膜素-2，兩者具有83%的氨基酸同源性，均位于染色體lq22-q23區，而前者是血液循環中的主要存在形式，核酸分子雜交免疫印跡實驗分析表明前者在胎盤呈現高表達。研究證實，網膜素-1具有調節代謝、炎癥及改善胰島素抵抗等生物學功能，因此，其也被視為機體在代謝失衡狀態下的一種保護性因子。

2.2網膜素和妊娠期高血壓疾病

目前國內外學者對血清網膜素與HDCP關系的研究進展主要分為兩方面：①網膜素表達異常與HDCP的發生有相關性且和病情輕重成正比：多數學者認為HDCP的發生與血管內皮細胞損傷及血管細胞因子合成障礙有關，炎性介質如TNF、IL-6、極低密度脂蛋白等可促進氧化應激，導致類脂過氧化物持續生成，從而引起血管內皮損傷。當血管內皮細胞受損時，血管舒張因子前列環素分泌減少，縮血管因子血栓素A2分泌增加，導致患者全身小動脈痙攣，而前列環素與血栓素A2比例下降，提高了血管緊張素Ⅱ的敏感性，使血壓升高。網膜素可通過抑制p38、應激活化蛋白激酶的激活和環氧合酶同工酶的合成及過氧化物的產生而抑制血管細胞黏附分子-1的表達，使一氧化碳(NO)增多并促進血管的舒張[9]，提示網膜素可能通過抑制炎癥反應來影響HDCP的進展。Liu等[10]對128例PE患者和96例正常孕婦血清網膜素-1水平進行測定，結果顯示相比于正常對照組來說，PE患者血清網膜素-1水平顯著降低，并且重度PE組顯著低于輕度PE組；程波等選取正常健康孕婦、輕度PE孕婦、重度PE孕婦各30例，采用ELISA法檢測所得血漿網膜素水平分別為(400.05±211.90)ng/L、(307.03±230.34)ng/L、(155.84±20.71)ng/L，三組兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)，重度PE組最低，健康組最高。提示網膜素可能作為獨立的一種生物標記來影響子癇前期的發生發展和嚴重程度。②網膜素表達異常與HDCP的發生有相關性但和病情輕重關系不明：黃瑞等用ELISA法測定了42例高血壓患者血漿網膜素-1水平，并將其與胰島素抵抗指數做相關性分析，結果顯示高血壓組患者的網膜素-1水平顯著低于健康對照組，血漿網膜素-1水平與體重指數、胰島素抵抗指數、收縮壓呈負相關，認為HDCP 患者存在胰島素抵抗，而高胰島素血癥可導致NO合成下降和脂質代謝紊亂，影響前列腺素E2的合成，增加外周血管阻力并升高血壓，網膜素-1可能通過胰島素抵抗狀態介導影響血管內皮功能，進而影響血壓水平。目前未見關于胎盤網膜素表達與HDCP相關關系的研究報道。

3內脂素、網膜素和妊娠期高血壓疾病

關于內脂素、網膜素兩者在HDCP發生中的相互作用，目前研究較少：邱曉菲選取妊娠期高血壓、輕度PE、重度PE及正常孕婦各30例，對其母血及臍血中內脂素、網膜素含量進行測定，結果顯示：重度PE組血清內脂素含量明顯高于輕度PE組和妊娠期高血壓組，輕度PE組血清內脂素含量明顯高于妊娠期高血壓組；重度PE組血清網膜素含量明顯低于輕度PE組和妊娠期高血壓組，輕度PE組血清網膜素含量明顯低于妊娠期高血壓組；HDCP患者血清網膜素含量同內脂素含量之間呈負相關；內脂素和網膜素在HDCP患者新生兒臍血中的含量不存在顯著差異；HDCP患者體內存在炎癥損傷，其損傷與內脂素的高表達及網膜素的低表達有關。上述結果提示內脂素和網膜素均參與了HDCP的發生和發展，且二者之間呈負相關。熊海亮的實驗結果表明空腹內脂素水平主要受收縮壓影響，空腹網膜素水平主要受胰島素抵抗指數和舒張壓影響，而腰圍、胰島素抵抗指數、血尿酸是高糖刺激下血清網膜素的影響因素，提示內脂素、網膜素可能通過加重胰島素抵抗、影響血管舒縮功能、造成內皮細胞損傷和促進動脈硬化形成等多種途徑參與了高血壓的發生和發展。

綜上所述，內脂素和網膜素均可通過影響炎性因子的產生以及影響機體對胰島素的敏感性來介導HDCP發生和發展，而兩者之間又呈現負性相關關系，內脂素傾向于一種有害因子而網膜素更傾向于一種保護因子。但關于這兩種細胞因子作用于HDCP的具體機制仍沒有定論，特別是內脂素與HDCP的相關關系，國內外學者給出了不同甚至相反的結論。內脂素與網膜素相結合是否促進了HDCP的發生，兩者在HDCP的致病作用中究竟是相互協同還是相互抑制，具體的作用機制，都需更多研究證實。

[1]Anderson U D, Olsson M G, Kristensen K H,etal. Review: biochemical markers to predict preeclampsia[J]. Placenta, 2012,33(Suppl):S42-S47.

[2]Lau S Y, Guild S J, Barrett C J,etal. Tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and interleukin-10 levels are altered in preeclampsia: a systematic review and meta-analysis[J]. Am J Reprod Immunol, 2013,70(5):412-427.

[3]Ozler A, Turgut A, Sak M E,etal. Serum levels of neopterin, tumor necrosis factor-alpha and Interleukin-6 in preeclampsia: relationship with disease severity[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2012, 16(12):1707-1712.

[4]Kalinderis M, Papanikolaou A, Kalinderi K,etal. Serum levels of leptin and IP-10 in preeclampsia compared to controls[J]. Arch Gynecol Obstet, 2015,292(2):343-347.

[5]Romacho T, Sánchez-Ferrer C F, Peiró C. Visfatin/Nampt: an adipokine with cardiovascular impact[J]. Mediators Inflamm, 2013,2013:946427.

[6]Dimitrijevic I, Edvinsson L. Increased endothelin 1 type B receptors in nasal lesions of patients with granulomatosis with polyangiitis[J]. Am J Rhinol Allergy, 2013,27(6):444-450.

[7]Zorba E, Vavilis D, Venetis C A,etal.Visfatin serum levels are increased in women with preeclampsia: a case-control study[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2012, 25(9):1668-1673.

[8]Kim S C, Park M J, Joo B S,etal. Decreased expressions of vascular endothelial growth factor and visfatin in the placental bed of pregnancies complicated by preeclampsia[J]. J Obstet Gynaecol Res, 2012, 38(4):665-673.

[9]Kazama K, Usui T, Okada M,etal. Omentin plays an anti-inflammatory role through inhibition of TNF-α-induced superoxide production in vascular smooth muscle cells[J]. Eur J Pharmacol, 2012,686(1-3):116-123.

[10]Liu H, Wu J, Wang H,etal. Association of serum omentin-1 concentrations with the presence and severity of preeclampsia[J]. Ann Clin Biochem, 2015,52(Pt 2):245-250.

[專業責任編輯：王慰敏]

Research progress of relationship between visfatin and omentin and hypertensive disorder complicating pregnancy

WANG Tao-tao, QI Wen-jin

(DepartmentofObstetrics,TheFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalCollege,YunnanKunming650000,China)

Hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP) is a pregnancy-specific disease. It can cause maternal epilepsy, postpartum hemorrhage, fetal distress, and even death. It’s very harmful to mother and infant. Adipose tissue is a place of lipid storage, and can secrete adipocytokines such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL), leptin and so on. These adipocytokines participate in the regulation of metabolism and inflammatory. Visfatin and omentin are newly discovered cytokines in recent years. It is reported that they can have an impact on the occurrence and development of HDCP, but the conclusion is not unified.

adipocytokines; visfatin; omentin; hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP)

2017-01-13

王桃桃(1991—)，女，昆明醫科大學在讀研究生，主要從事為圍產醫學的研究。

祁文瑾，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.08.047

R714.2

A

1673-5293(2017)08-1025-03