精神分裂癥藥物早期療效的預(yù)測(cè)研究：一項(xiàng)來(lái)自“真實(shí)世界”的研究

尤 晨 楊 忠 陳 峰

（江蘇省常熟市第三人民醫(yī)院精神科，江蘇 常熟 215500）

精神分裂癥藥物早期療效的預(yù)測(cè)研究：一項(xiàng)來(lái)自“真實(shí)世界”的研究

尤 晨 楊 忠 陳 峰

（江蘇省常熟市第三人民醫(yī)院精神科，江蘇 常熟 215500）

目的為了驗(yàn)證“真實(shí)世界”治療中抗精神藥早期療效對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。我們對(duì)從2014年10月至2016年10月期間在常熟市第三人民醫(yī)院住院的精神分裂癥患者入組。方法273例符合ICD-10關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這些患者在入院時(shí)進(jìn)行陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分，并在隨后的每周進(jìn)行同樣的評(píng)分直至出院。“緩解”的定義采用目前通用的標(biāo)準(zhǔn)，“有效”定義為PANSS量表在從住院到出院時(shí)的減分率達(dá)到至少40%。結(jié)果受試者工作特征曲線（ROC）分析顯示在最初2周PANSS量表的減分程度對(duì)出院時(shí)的緩解（AUC=0.668）和有效（AUC=0.724）有預(yù)測(cè)作用。在最初2周PANSS量表減分率為20%對(duì)緩解的預(yù)測(cè)最準(zhǔn)確（總準(zhǔn)確率67%；靈敏度56%；特異度73%），而最初2周PANSS量表減分率為30%對(duì)有效的預(yù)測(cè)最準(zhǔn)確（總準(zhǔn)確率75%；靈敏度48%；特異度89%）。結(jié)論在臨床藥物試驗(yàn)中早期藥物反應(yīng)對(duì)隨后的療效在“真實(shí)世界”的研究中也同樣存在。下一步我們需要檢驗(yàn)患者究竟能否從早期治療方案的變更中獲益。

精神分裂癥；抗精神病藥；早期反應(yīng)

精神分裂癥是以基本個(gè)性改變，思維情感行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見(jiàn)的精神疾病。本病病因尚未完全闡明，多在青壯年起病，病程遷延，約占我國(guó)住院精神病患者的50%，慢性精神病患者的60%，由此引起的勞動(dòng)力喪失和醫(yī)療資源的占用給社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。

目前精神分裂癥的治療在精神科仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。抗精神病藥物在整個(gè)治療體系中占據(jù)舉足輕重的地位。當(dāng)前，非典型抗精神病藥廣泛應(yīng)用于精神分裂癥的臨床治療之中，它們明顯提高了精神癥狀的緩解率和精神病患者的出院率。然而，對(duì)于非典型抗精神病藥確切的作用機(jī)制以及起效的時(shí)間仍然知之甚少。而經(jīng)典的精神藥物治療理論認(rèn)為抗精神病藥物的起效時(shí)間通常會(huì)落后于用藥的2～4周甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，由此形成了當(dāng)前足量足療程的精神分裂癥治療策略。世界各國(guó)及我國(guó)的《精神分裂癥防治指南（第二版）》都明確指出只有足量足療程使用某種抗精神病藥物6～8周后無(wú)效才會(huì)考慮換藥治療[2]。但是，近來(lái)一系列研究顯示抗精神病藥物的療效在最初的幾周就顯現(xiàn)出來(lái)。

迄今為止對(duì)個(gè)體治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)仍然是困難的。根據(jù)“早期抗精神病藥起效的理論”，早期藥物的療效能夠?qū)﹄S后的治療反應(yīng)起到預(yù)測(cè)的作用。而實(shí)際上目前的研究越來(lái)越提示早期藥物不起效是對(duì)隨后治療缺乏應(yīng)答的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子[3]。但是目前絕大多數(shù)的研究結(jié)論都是基于隨機(jī)的或者臨床開(kāi)放試驗(yàn)數(shù)據(jù)的二次分析，這些研究有嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)流程。隨機(jī)對(duì)照研究（RCTs）能夠?yàn)樵u(píng)估抗精神病藥治療精神分裂癥的有效性提供最可靠的數(shù)據(jù)。同樣正是由于RCTs的特點(diǎn)，現(xiàn)在尚不清楚這些研究結(jié)果對(duì)于臨床現(xiàn)實(shí)患者是否具有普遍性。

我們的假設(shè)是在“真實(shí)世界”（日常診療環(huán)境）中治療早期的反應(yīng)能夠預(yù)測(cè)緩解和有效。因此，我們研究的目的為：①?zèng)Q定早期反應(yīng)對(duì)隨后治療緩解和有效的預(yù)測(cè)效能；②確定早期反應(yīng)的定義使之能更好的預(yù)測(cè)隨后的治療緩解和有效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)：①2014年10月至2016年10月在常熟市第三人民醫(yī)院住院治療的精神分裂癥患者；②年齡18～65歲，男女不限；③符合ICD-10研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）總分≥60分；⑤符合藥物使用方案。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①酒精、毒品等精神活性物質(zhì)濫用史；②患有嚴(yán)重且不穩(wěn)定的軀體疾病者；③入組前1個(gè)月內(nèi)曾使用過(guò)抗精神病藥長(zhǎng)效制劑者或接受過(guò)MECT治療者；④住院期間參加其他的藥物研究。

1.1.3 脫落標(biāo)準(zhǔn)：①診斷變更為非精神分裂癥診斷；②研究期間出現(xiàn)重大的軀體疾病；③各種原因?qū)е伦≡簳r(shí)間少于2周。

1.2 方法

1.2.1 研究工具：住院患者采用《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類》（ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行疾病的診斷。

精神病理特征采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表中文版（PANSS-CV）[4]進(jìn)行評(píng)定。陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）是臨床上普遍使用的精神分裂癥癥狀的評(píng)定量表，由3個(gè)分量表組成：陽(yáng)性量表（P1-P7），陰性量表（N1-N7）和一般精神病理量表（G1-G16）。每個(gè)項(xiàng)目都有定義和具體的7級(jí)操作性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。其按精神病理水平遞增的7級(jí)評(píng)分為：1無(wú)；2很輕；3輕度；4中度；5偏重；6重度；7極重度。PANSS總分范圍為30～210。陽(yáng)性量表和陰性量表的評(píng)分為7～49分；一般精神病理量表的評(píng)分為16～112分。

1.2.2 研究程序：入組患者由其主治醫(yī)師根據(jù)我國(guó)《精神分裂癥防治指南》結(jié)合患者實(shí)際條件決定治療方案[1]，分別于入組時(shí)（基線）、用藥后每周末進(jìn)行PANSS量表評(píng)分，直至該患者出院。入組時(shí)同時(shí)進(jìn)行自編人口學(xué)及病情資料收集。研究進(jìn)行前對(duì)參與入組患者PANSS量表評(píng)分的醫(yī)師進(jìn)行了PANSS量表評(píng)定培訓(xùn)并進(jìn)行評(píng)分一致性檢驗(yàn)，Kappa值要求＞0.8。

1.2.3 分析。Kinon等對(duì)“起效”定義如下：患者從入院到出院PANSS量表的減分率達(dá)到或超過(guò)40%。減分率的計(jì)算中，通過(guò)減少基礎(chǔ)分30分（30個(gè)條目）1～7分的評(píng)分系統(tǒng)將變轉(zhuǎn)換成0～6分。這樣的減分處理將等距量表轉(zhuǎn)變?yōu)楸嚷柿勘怼慕y(tǒng)計(jì)學(xué)觀點(diǎn)看，這樣得出的計(jì)算結(jié)果更合理。減分率計(jì)算公式：減分率=100%×（基線PANSS總分-第n周末PANSS總分）÷（基線PANSS總分-30）。

“早期起效”定義為經(jīng)過(guò)2周的治療病情獲得改善。為了檢驗(yàn)早期改善對(duì)患者出院時(shí)起效和緩解的預(yù)測(cè)價(jià)值，在2周末分別計(jì)算PANSS總分、陽(yáng)性量表，陰性量表和一般精神病理量表的減分率，然后通過(guò)計(jì)算受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）來(lái)進(jìn)行相應(yīng)的判斷。ROC曲線通過(guò)判斷點(diǎn)（cutoff point）的移動(dòng)，獲得多對(duì)靈敏度（sensitivity）和誤判率（1-Specificity（特異度）），以靈敏度為縱軸，以誤判率為橫軸，連接各點(diǎn)繪制曲線，然后計(jì)算曲線下的面積（AUC），面積越大，判斷價(jià)值越高，即早期改善對(duì)后續(xù)的起效和緩解的預(yù)測(cè)價(jià)值越大。AUC值為0.5說(shuō)明沒(méi)有判斷價(jià)值，0.7～0.8說(shuō)明判斷有一定的合理性，＞0.8說(shuō)明有較好的判斷價(jià)值。

為了探尋最有預(yù)測(cè)價(jià)值的早期改善標(biāo)準(zhǔn)，總準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值會(huì)通過(guò)計(jì)算PANSS總分改善的不同截點(diǎn)（10%、20%、30%、40%、50%）而得出。靈敏度定義為能正確識(shí)別后續(xù)治療為有效/緩解的能力。特異度指的是能正確識(shí)別后續(xù)治療未獲得有效/緩解的能力。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值指早期改善的患者隨后治療獲得有效/緩解的概率，陰性預(yù)測(cè)值指早期未獲得改善的患者隨后治療也未獲得有效/緩解的概率。總準(zhǔn)確率定義為患者2周時(shí)的治療反應(yīng)（早期有效或早期無(wú)效）能正確預(yù)測(cè)后續(xù)治療狀況的概率。最高總準(zhǔn)確率的截點(diǎn)（2周后PANSS總分改善的百分率）將把樣本分為早期起效和早期無(wú)效兩大類。這兩類患者出院時(shí)PANSS總分和分量表分將會(huì)進(jìn)行t-檢驗(yàn)。整個(gè)研究設(shè)Plt;0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床改善的時(shí)間：所有的臨床癥狀在從入院到第2周、從第2周到出院都有改善。

2.2 早期改善對(duì)出院時(shí)臨床緩解的預(yù)測(cè)：為了檢驗(yàn)早期改善對(duì)出院時(shí)臨床緩解的預(yù)測(cè)效力，我們通過(guò)ROC曲線的計(jì)算得出其結(jié)果。PANSS總分顯示其得分最高（AUC=0.668），而陰性量表得分最低（AUC=0.540）。20%改善的定義顯示最高的準(zhǔn)確率（67%），其靈敏度為56%，特異度為73%。

2.3 早期改善對(duì)出院時(shí)臨床有效的預(yù)測(cè)：同樣我們通過(guò)ROC曲線計(jì)算早期改善對(duì)出院時(shí)臨床有效的預(yù)測(cè)效力。PANSS總分顯示其得分最高（AUC=0.724），而在所有變量中陰性量表得分最低（AUC=0.628）。這里30%改善的定義顯示最高的準(zhǔn)確率（75%），其靈敏度為48%，特異度為89%。

3 討 論

3.1 早期改善的預(yù)測(cè)效力：本研究評(píng)估了患者在臨床真實(shí)環(huán)境下的治療情況，并得出了之前學(xué)者的研究結(jié)論[5]。PANSS總分在最初2周的減分顯示出對(duì)隨后治療的最佳預(yù)測(cè)效力。本研究的預(yù)測(cè)值較之前學(xué)者的研究結(jié)果稍低，這可以用樣本的來(lái)源和治療方案的不同來(lái)解釋。與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或者開(kāi)放試驗(yàn)不同，本研究中患者如果在早期療效不明顯就可以采取換藥的策略。這可以解釋為何本研究早期未起效仍有較好的療效。事實(shí)上，本研究的臨床有效率和緩解率都較之前的研究結(jié)果略高。最后需要強(qiáng)調(diào)的是，本研究納入的首發(fā)精神分裂癥較多（29%），這部分患者與復(fù)發(fā)患者比較通常治療的效果較好。

3.2 靈敏度和特異度：治療2周PANSS總分20%的減分率被認(rèn)為是對(duì)出院時(shí)緩解狀態(tài)最準(zhǔn)確的定義而治療2周30%的PANSS總分減分率則是對(duì)出院時(shí)治療有效的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。然而我們對(duì)抗精神病藥治療的起效時(shí)間仍然知之甚少。盡管有不少神經(jīng)生化的假說(shuō)，但確切的機(jī)制目前還有待進(jìn)一步闡明。

3.3 臨床指南的應(yīng)用：精神分裂癥是一種異質(zhì)性的疾病，其病程因人而異，變化幅度大。雖然早期改善是隨后治療成功的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子，但其鑒別效力仍未超出傳統(tǒng)的預(yù)測(cè)模型[6]。有學(xué)者提出可聯(lián)合早期改善以提高對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)效力，但目前缺乏這方面的研究結(jié)果[7]。據(jù)于以前的研究結(jié)果，有學(xué)者提出早期未起效就應(yīng)該改變治療策略，這就需要對(duì)目前的指南作出修訂。但問(wèn)題關(guān)鍵在于早期治療效果欠佳的患者究竟能否從更換治療方案中獲益，這還需要大量關(guān)于此方面的對(duì)照研究才能給出答案[8]。

4 結(jié) 論

在精神分裂癥的治療過(guò)程中，早期改善是對(duì)隨后治療緩解和有效的預(yù)測(cè)值。在臨床藥物試驗(yàn)中早期藥物反應(yīng)對(duì)隨后的療效在“真實(shí)世界”的研究中也同樣存在。下一步我們需要檢驗(yàn)患者究竟能否從早期治療方案的變更中獲益。

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R749.3；R971+.4

B

1671-8194（2017）33-0194-02