纖毛上的受體信號對減肥的影響

減肥是女性極為關注的主題，除了運動和節食，遺傳因素在其中的作用也越來越成為研究熱點。2018年1月，加州大學舊金山分校[1]、丹麥哥本哈根大學和南丹麥大學[2]、英國帝國理工學院和里爾大學[3]等機構在《Nature Genetics》同期發表三篇文章，顛覆了人們對初級纖毛的認識，證明除神經元之間的突觸化學或電溝通以外，長期不受重視的初級纖毛(primary cilia)化學信號對大腦平衡能量和攝食行為會產生非常重要的作用。

一項對小鼠和兩項對人類遺傳學研究分別描述了黑色素皮質素受體(melanocortin 4 receptor，MC4R)和腺苷酸環化酶3(adenylyl cyclase 3，ADCY3)兩種蛋白質在肥胖和糖尿病發展中的重要作用。定位于下丘腦神經元纖毛的MC4R蛋白質影響小鼠進食量；巴基斯坦、格陵蘭島和美國等地人口遺傳學分析表明，神經纖毛基因ADCY3變異可導致肥胖和糖尿病風險增加。

肥胖主要受環境因素驅動，包括唾手可得的無限熱量和久坐不動的生活方式。然而，并非所有處于相同(不健康)環境的人都會超重。研究表明，遺傳因素占不健康體重增加的40%～70%。ADCY3是歷史上首個與肥胖相關的單基因突變，該基因功能對控制體重起關鍵作用。

1990年以來，遺傳學家已經證明，導致人類嚴重超重的大多數基因變異似乎破壞了大腦下丘腦(hypothalamus)的神經網絡。“饑餓回路”可監測瘦素(leptin)水平，利用這些信息調節食欲和能量消耗以保持體重穩定。瘦素基因本身或者監測或響應瘦素的相關神經基因發生突變的人(和小鼠)，由于無法感知身體已經儲存了大量脂肪，就會不斷進食，好像一直在挨餓一樣。

研究人員通過小鼠模型證實突變MC4R(一類參與攝食調節的G蛋白耦聯受體)編碼基因是嚴重肥胖(BMI>40kg/m2)的最常見遺傳因素之一。UCSF遺傳學家Christian Vaisse和同事發現，弓狀核神經細胞生產的化學信號被富集在PVN一組神經元初級纖毛上的MC4R分子受體感知，MC4R基因突變與瘦素水平調節的“饑餓回路”相關。Vaisse認為，神經元初級纖毛上的MC4R突變是導致人類嚴重肥胖的重要環節。另外兩項人類研究也證實了Vaisse的猜測，人類遺傳學研究表明導致ADCY3功能缺陷的遺傳變異會增加個體患肥胖和2型糖尿病風險，是導致單基因遺傳嚴重肥胖的主因。

這些發現為全球肥胖癥流行提供了一個新的解決視角——纖毛上的受體信號。初級纖毛MC4R信號下游究竟還發生了什么，仍有待闡明。當這條通路的確切生物學機理被徹底揭開的時候，也許就是人類有辦法治療肥胖癥的時候。

[1] Siljee J E ，Wang Y，Bernard A A，etal. Subcellular localization of MC4R with ADCY3 at neuronal primary cilia underlies a common pathway for genetic predisposition to obesity[J],Nature Genetics, doi:10.1038/s41588-017-0020-9, 2018.

[2]Grarup N ，Moltke I，Andersen M K，etal.Loss-of-function variants in ADCY3 increase risk of obesity and type 2 diabetes[J].Nature Genetics, doi:10.1038/s41588-017-0022-7, 2018.

[3]Saeed S，Bonnefond A，Tamanini F，etal.Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity[J].Nature Genetics, doi:10.1038/s41588-017-0023-6, 2018.