抗結核藥物引發肝臟損傷機制的探討

李曉貞 金尚藝

·綜述·

抗結核藥物引發肝臟損傷機制的探討

李曉貞 金尚藝

近年來結核病的發生率越來越高, 結核病的系統治療至關重要。在抗結核治療引發的不良反應中, 肝臟損害最為常見, 且直接關系患者能否保證系統治療。本文就抗結核藥物致肝臟損傷的機制及相關內容進行深入探討、論述, 希望對提高抗結核藥物所致的藥物性肝損害的認識有所幫助。

結核病；抗結核藥物；肝臟損傷；防治

我國是全球30個結核病高負擔國家之一, 結核病發病人數居高不下, 因此, 結核病的預防與治療應引起極大的重視。在抗結核的治療過程中, 有許多抗結核藥物會引起肝臟的損害, 如果肝損傷反復出現可能導致抗結核治療的中斷、停止, 降低抗結核治療的效果, 導致化療失敗、復發甚至耐藥出現, 嚴重的還可能引起肝功能衰竭而導致患者死亡。肝病患者選擇合適的抗結核藥物十分重要。在治療過程中如何避免或減輕藥物導致的肝臟損傷, 是保證抗結核治療有效進行的關鍵。抗結核藥物引起的肝臟損傷是臨床醫生亟待需要了解、掌握的內容, 本文從抗結核藥物所致肝臟損傷機制、危險因素等幾方面入手詳細論述, 現報告如下。

1 抗結核藥物的分類

世界衛生組織將抗結核藥物分為5組：第1組為一線抗結核藥物；第2組為注射用抗結核藥物；第3組為氟喹諾酮類藥物；第4組為口服抑菌二線抗結核藥物；第5組為療效不確定的抗結核藥物［1］。其中一線藥物用于初治結核患者的治療, 二線藥物則用于對一線藥物不能耐受或對一線藥物產生耐藥的患者。一線藥物中的利福平、異煙肼、吡嗪酰胺具有潛藏的肝臟毒性, 除鏈霉素及乙胺丁醇外, 大部分抗結核藥都容易引起肝損害, 特別是聯合使用可以引起肝細胞壞死［2］。

2 肝臟損傷機制

藥物性肝損害主要與患者肝臟的健康狀態和肝臟本身遺傳特異質有關, 抗結核藥物或其代謝產物對肝細胞的直接毒性作用和肝臟對抗結核藥物或其代謝產物的特異性免疫反應是藥物性肝損害發生的主要機制［3］。肝臟是藥品代謝的主要器官, 肝功能不全一定會影響藥品代謝和排泄。有些抗結核藥品在肝內經細胞色素P450藥酶作用, 代謝轉化為毒性產物或影響抗結核藥品代謝和膽汁分泌的某些環節, 均可引起肝臟損害和膽汁分泌障礙。機制可能為：中毒主要由藥品代謝產物引起；過敏與劑量大小雖無關系, 但劑量大者發生率相對較高［4］。肝臟存在基礎疾病, 如肝硬化時, 肝臟合成清蛋白能力降低, 使藥品與清蛋白的結合量減低, 從而使體內血漿的藥品游離量相應增加。在不同體質的人群使用同等劑量藥品時, 少數患者可能發生肝損害, 特別對高危人群則更容易發生肝損害, 這與臨床用藥關系很大。另外, 某些藥物具有肝臟毒性, 對有肝病史的患者或肝藥酶P450功能低下者(肝臟清除率也低)會產生藥品不良反應［2］。應該警惕的是肝損害同樣可以發生在以往沒有肝病史的結核病患者中。

3 危險因素

對危險因素進行一定的研究和掌握后可以更早地發現并預防抗結核藥物可能導致的肝臟損傷。危險因素包括以下幾個方面。

3. 1 肝病史 接受抗結核治療的患者無論治療前肝臟功能如何, 治療后肝臟都存在不同程度的損傷, 尤其是合并乙型病毒性肝炎感染的患者, 由于其基礎肝病的病理損害, 對抗結核藥物的耐受力差, 加重對肝臟的損害。我國乙肝病毒攜帶者高達人口總數的10%, 因此抗結核治療過程中出現肝功能異常的幾率不容小覷的事實, 相對于營養不良、嗜酒、高齡等其他危險因素, 肝病患者發生肝損害的程度最重［5］。

3. 2 高齡 隨著年齡增長, 身體的代謝功能減弱, 60歲以上老人肝臟細胞的功能進一步下降, 使用抗結核藥物治療更易造成肝臟損傷, 即便進行有效地保肝治療, 肝細胞功能恢復所需要的時間非常長且恢復程度不樂觀。

3. 3 酗酒 酒精可以引發酒精肝、脂肪肝與肝硬化、肝癌,結核病患者酗酒會導致肝臟損傷的程度更為嚴重。對長期酗酒的結核病患者治療方案應保守, 并且要加強對肝臟細胞的保護。

3. 4 營養不良 營養不良的患者會使抗結核藥物在身體內生成的代謝產物無法及時清除, 進而導致肝臟損傷。因對藥物的清除率下降, 使得營養不良患者比一般患者更容易發生肝臟損傷。

4 病理和臨床表現

抗結核藥物所致肝臟損傷的病理特征常為肝臟細胞的壞死, 在肝小葉的中心區域及門靜脈的周圍可以看見脂肪的變形和肝臟細胞的空泡產生。通過影響膽紅素的排泄, 導致肝小葉的中性壞死與膽汁淤積相結合的肝炎, 臨床表現為彌散性或局限的肝臟細胞壞死和程度差異大的膽汁淤積, 小結節性的肝硬化和肝臟過度纖維化。

5 抗結核治療中監測

在抗結核治療中, 應常規監測血常規與肝腎功能, 對高危人群更應密切監測肝功能:抗結核治療前2個月, 每1～2周監測肝功能1次, 若肝功能正常可延長至監測1～2次/月［6］。此外還有選擇項目：①對有條件的機構可對抗結核藥物的血藥濃度進行監測。②凝血酶原活動度的監測。③經過考慮選擇進行對全身性疾病的監測。④針對帶有肝炎病毒的患者還應監測病毒載量與病毒的抗原與抗體。

6 肝損傷的應對措施

抗結核治療中肝臟損傷到什么程度應該停用抗結核藥物目前尚無統一的標準, 臨床醫生根據臨床經驗靈活掌握處理。當谷丙轉氨酶(ALT)正常或稍偏高(小于正常值上界2倍),總膽紅素略有升高(小于正常值的上界2倍), 未出現顯性黃疸時, 密切觀察下繼續原方案治療；如總膽紅素或ALT繼續升高(接近正常值上界的3倍), 則應該停止對肝損害較大的抗結核藥, 如利福平、吡嗪酰胺, 在護肝、利膽等的保護措施下繼續進行抗結核治療, 監測肝功能變化；如出現顯性黃疸或ALT水平超過正常值的5倍以上則停用所有抗結核藥物, 給予積極保肝和祛黃治療［7-9］。如出現低蛋白血癥、低血糖、凝血因子減少、酶膽分離及腹脹、惡心、肝腫大、腹水等一系列嚴重的不良反應, 考慮出現中重度肝損害或肝衰竭時則立刻停止所有用藥, 住院進行保肝治療同時給予靜脈補充白蛋白、促肝細胞生長素等相應支持治療, 必要時行血液濾過、血漿置換等措施挽救患者生命［10］。

7 小結

本文通過對抗結核藥物所致的肝臟損傷機制、高危因素等方面進行深入研究、探討, 明確抗結核治療中要密切監測肝功能, 完善抗結核治療過程中可能出現肝損害的處理措施及有效地防治措施, 盡可能降低藥物性肝損害的發生率、危害率, 降低醫療風險, 提高結核病的治療質量, 減少患者因肝損害導致不能用藥、停藥以及治療不規律引發人為耐藥性的產生。

［1］ 陳潔, 王俊龍, 馬國偉. 抗結核藥與辛伐他汀聯用致肝損傷的特征及其機制研究. 抗感染藥學, 2016(4):729-735.

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［3］ 霍震宇, 郭述良, 彭麗. 抗結核藥物相關性急性肝衰竭研究進展. 中華結核和呼吸雜志, 2015, 38(12):921-924.

［4］ 李亮. 結核病治療學. 北京:人民衛生出版社, 2013:70.

［5］ 張俊仙, 吳雪瓊. 抗結核藥物所致肝損傷的分子機制. 中國防癆雜志, 2014, 36(1):3-8.

［6］ 中華醫學會結核病學分會. 抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議. 中華結核和呼吸雜志, 2013, 36(10):732-736.

［7］ 李衛, 鐘洪蘭, 溫秀珍, 等. 抗結核藥物致肝損傷的發病機制及預防和治療藥物研究進展. 現代醫院, 2015, 15(9):9-12.

［8］ 徐張巍, 李楊, 許建明. 抗結核藥物性肝損傷適應現象的臨床研究. 中華肝臟病雜志, 2013, 21(9):697-700.

［9］ 趙紅, 程澄, 謝雯. 抗結核藥物致肝損傷的發病機制. 中國肝臟病雜志(電子版), 2015, 7(4):11-13.

［10］ 查月芳, 張廣宇, 李志惠, 等. 主要抗結核藥物致肝臟損傷的關聯性研究. 國際呼吸雜志, 2006, 26(10):781-783.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.24.116

118000 遼寧省丹東市結核病防治所(李曉貞)；遼寧省沈陽市空軍93318部隊醫院(金尚藝)

2017-10-27］