腸道菌群與炎癥性腸病的相關性探討

孫艷君,楊 銳,賈勝男,呂愛鵬,太京華

(吉林大學第二醫院 胃腸內科,吉林 長春130000)

*通訊作者

腸道菌群與炎癥性腸病的相關性探討

孫艷君,楊 銳,賈勝男,呂愛鵬,太京華*

(吉林大學第二醫院 胃腸內科,吉林 長春130000)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一類發生于腸道的非特異性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)，以腹痛、腹瀉和體重下降為主要表現。普遍研究認為炎癥性腸病(IBD)發病主要由環境因素、遺傳易感因素、腸道屏障功能障礙、免疫功能異常及腸道菌群失調等多種因素相互作用所致。本文就腸道菌群與炎癥性腸病的相關性研究做一綜述。

1 腸道菌群與炎癥性腸病

1.1 正常腸道菌群

現有學者研究發現人體腸道內的細菌與腸道的免疫功能系統存在明顯的相關性，前者可觸發人類腸道的免疫炎癥反應，尤其對于遺傳易感個體，極易引起IBD的發生。對于健康成人來說，腸道內的菌群種屬可達上千余種，而細菌的總數更是宿主細胞的10余倍，其數量可達100萬億。正常生理狀態下，人類腸道內的菌群種屬主要包括厭氧菌、兼性厭氧菌、需氧菌，其中前者的數量占據主導地位[1]。這些細菌主要分布于結腸和末端小腸，以結腸最多。細菌大多覆于腸道黏膜的表面生存，其可粘附于表面的腸上皮細胞形成一層細菌的生物膜，最終可影響腸道營養物質的代謝、通透性的變化及腸道免疫系統功能。腸道菌群的各個細微成員在種類乃至數量上始終在一定的范圍內波動，形成一種動態平衡，將這種狀態稱之為腸道微生態平衡[2]。腸道內微生態的構成具有時間與空間的特異性,通過順產的嬰兒，其早期腸道內的菌群與母體陰道內的菌群類似，而經剖宮產的嬰兒其腸道菌群的分布則與之不同。研究表明，近1歲嬰兒的腸道微生態水平已與健康成人相當。正常的腸道群菌具有以下作用：(1)參與腸道內營養物質代謝[3]；(2)防止外界有害病菌和病毒的入侵與繁殖[4，5];(3)調節腸道免疫功能；(4)促進腸道黏膜細胞的生長，延緩機體的衰老及抑制腸道多種腫瘤的發生。綜上，微生物群可增強宿主新陳代謝能力，并有助于維持腸道微生態平衡[6]。

1.2 腸道菌群與IBD

現多項研究表明IBD患者的腸道微生態平衡被打破，其中厭氧菌的數量明顯增加，益生菌數量顯著減少，而潛在的致病菌數量日益增加。現普遍認同腸道內細菌作為IBD發病過程中的啟動和促進因素，在IBD的發病機制中起著至關重要的作用。

1.2.1 腸道菌群失調 研究證明IBD患者存在腸道菌群失調：(1)菌群多樣性較正常人降低，優勢菌數量減少，致病菌數量增加，及優勢菌的各單菌種的比例失調[7，8];(2)腸道菌群數量和比例發生改變；(3)無菌無炎癥。已有學者對已喪失正常免疫功能的IBD模型進行實驗，證實在腸道無菌的狀態下，不會引起腸道的炎癥反應[9]；而當腸道內的細菌恢復至動態平衡狀態時，則會誘發出明顯的炎癥反應[10]。此外研究表明，IBD患者腸道炎性病變的發生與所在腸段的細菌數量存在明顯的相關性，如結腸、直腸及回腸等部位的發生幾率明顯增高。

1.2.2 腸道菌群的作用途徑 目前研究認為腸道內菌群可引發腸道的炎癥反應，其途徑為：(1)菌群的失調導致腸道內的有害菌群數目迅速增長，其釋放的腸毒素可致腸黏膜的通透性增強，產生的免疫抑制性蛋白致使機體免疫功能障礙；(2)不斷增長的有害菌群可直接侵襲、損傷腸上皮細胞，使腸道的黏膜屏障遭受破壞[11]；(3)某些生長過速的細菌通過影響腸上皮細胞的物質及能量代謝觸發腸道的炎癥反應，進而引起腸黏膜的破壞；(4)腸道的黏膜屏障功能缺陷，腸壁屏蔽功能減退，腸道菌群及產物易位，進一步損傷腸道的黏膜屏障，形成惡性循環，加重腸道炎癥反應；(5)喪失正常免疫功能的腸道對已經失調的腸道菌群不能耐受；(6)某種特異性致病菌感染[12]。

1.2.3 常見細菌列舉 研究表明，多種細菌與IBD發生發展關系密切，如難辨梭狀芽孢桿菌、沙門氏菌和金黃色葡萄球菌[13，14]，能通過黏附于腸黏膜上皮細胞對其進行破壞，并誘導IBD復發，seksik等[15]研究發現活動期的CD與緩解期及健康人相比，擬桿菌屬的多樣性減少，表明腸道內菌群的多樣性可隨疾病所處的不同時期而發生變化。Hamme[16]報道：CD患者中，厚壁菌屬的多態性在結腸型患者中呈上升趨勢，而在回腸型患者中則呈下降趨勢，說明同一疾病，發病部位不同，腸道內菌群的多態性各異。針對UC患者，Schwiertz等利用熒光免疫定量PCR的方法來檢測此類患者糞便中的雙歧桿菌，發現該菌數量明顯下降[17]。Andoh等同樣使用16S-rRNA基因PCR檢測方法檢測潰瘍性結腸炎患者糞便中的細菌數，發現處于活動期的患者，其梭菌屬數量比緩解期有明顯下降，而擬桿菌屬相反[18]。Sepehri等將IBD患者直腸黏膜中分離出來的大腸埃希菌種植于巨噬細胞內，發現UC組分離的菌株存活率最高，然而細菌在巨噬細胞內生存及繁殖的能力與細菌的侵襲力存在明顯相關性，說明UC患者腸道內分離的大腸埃希菌較對照組相比，前者的侵襲能力更強[19]。

更有學者將UC病人中大腸埃希菌中的fimA毒力基因與炎性因子相聯系，發現攜帶fimA基因的患者血清中IL-6、CRP、TNF-α等的濃度都明顯升高，認為大腸埃希菌的fimA基因與UC患者慢性炎癥的起始與持續有關[20]。Chassaing等[21]通過研究糞便中菌群分布情況，得出糞便中大腸桿菌與梭狀芽孢桿菌的比值對于評估IBD患者腸道菌群失調程度有著重要意義。以上資料證明，IBD患者中的腸道菌群的微生態平衡已被打破。

2 IBD的治療

2.1 微生態制劑治療IBD

微生態制劑主要包括益生菌(probiotics)和益生元(prebiotics)，本文僅簡單闡述前者在IBD治療中的應用。

益生菌的主要作用機制可概括如下[22]：(1)競爭黏附位點和營養物質；(2)維持腸道正常菌群平衡；(3)增強腸黏膜屏障功能；(4)調節腸黏膜免疫耐受；(5)干擾腸道炎癥反應；(6)抑制腸道上皮細胞凋亡。近年有研究者[23]針對雙歧桿菌治療UC患者的療效進行試驗，結果表明應用益生菌的CD患者的臨床癥狀得到緩解，同時其組織評分降低且病理活檢提示活動性逐步降低。應用益生菌治療的患者，其腸道黏膜內的雙歧桿菌數量與日俱增。現今，利用已有學者細菌物種基因改造工程產生免疫抑制介質即IL-10[24]和抗氧化酶即超氧化物歧化酶-SOD[24-26]，這些物質對于促進腸粘膜愈合、下調腸道炎癥反應有重大意義。在美國，大腸桿菌和混合益生菌在CD患者中的應用被視為A級推薦[27]；同時，ECCO指南指出混合益生菌的應用有利于輕至中度UC患者維持緩解[28]。由此得出益生菌可改善炎癥性腸病患者的臨床癥狀，調節腸道菌群，甚至達到臨床緩解。

2.2 糞菌移植與IBD

據文獻報道，對于難辨梭菌狀芽孢桿菌感染、IBD、頑固性便秘及腸道免疫缺陷等疾病，糞菌移植已被認同為一種新型治療手段。1988年，初次將具有正常功能的健康人的糞便菌群轉移至活動型UC患者中，不僅患者的臨床癥狀得到明顯緩解，并取得了組織學上的治愈[29]。1989年，Bennet與Binkman在《Lanceet》雜志上首次報道應用FMT治療UC取得很好的療效，而且患者正是研究者本人。2003年報道[30]了經過糞菌移植后的6例反復發作性UC患者，其達到了臨床緩解，且內鏡及組織病理學也證實了該技術的驚人療效。2013年，首例應用標準化糞菌移植(經中消化道)成功治療嚴重CD合并腸內瘺感染，隨訪1年，維持緩解。

最近，Colman等[31]針對糞菌移植治療IBD的方法進行薈萃分析，結果顯示，122名IBD患者應用糞菌移植后緩解率可達45%，其中各亞組中UC患者和CD患者的臨床緩解率分別為22.0%和60.5%。同時我國南京醫科大的第二附屬醫院消化醫學中心復雜腸病團隊將糞菌移植作為難治性IBD的關鍵挽救治療，并取得了良好療效。

在IBD的治療研究中，不斷涌現出益生菌、糞菌移植等方法，但這些方法并非對所有IBD有效，有待進一步研究。

3 總結與展望

現研究表明IBD的發病與環境因素、腸道菌群、腸道免疫功能等多因素相關，但就其各自明確的作用機制尚未完全清楚，有待進一步闡明。隨著今后對腸道菌群及腸道免疫功能研究的不斷深入，將對探索IBD的發生、發展及其治療起到重要作用。

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