青少年肌陣攣癲癇存在限局性異常

王薇薇綜述， 吳 遜審校

青少年肌陣攣癲癇存在限局性異常

王薇薇綜述， 吳 遜審校

特發性全面性癲癇(IGE)為一組癲癇綜合征具有非局限性起源的機制且除遺傳敏感性外無可證實的病因。青少年肌陣攣癲癇(JME)為IGE中最常見的亞綜合征[1，2]。

德國Janz于1985年首先描述JME[3]，1989年國際抗癲癇聯盟(ILAE)正式將JME列為獨立的綜合征[3，4]。JME的特點為具有肌陣攣發作，全面強直陣攣發作(GTCs)及少見的失神發作。電生理表現為雙側半球異常，神經影像學無異常[5]。JME肌陣攣發作的特點為以雙側上肢為主，多發生于睡眠醒來時，剝奪睡眠、飲酒、閃光刺激為誘發因素，還有特殊的誘因即認知活動如閱讀、計算以做出決斷、繪圖、書寫、下棋、操作儀器等[6]。JME與其他IGE的亞綜合征因相互間臨床癥狀有重疊以及EEG無特殊性很難區分，但JME有特殊的基因基礎[7]。

JME見于癲癇的2.8%～11.9%[8]或青少年癲癇的5%～10%[5]。

根據ILAE對IGE最新的解釋為起于“某一點迅速擴布至雙側網絡包括皮質及皮質下結構”，因此具有在網絡內限局性起源的可能性[9]。

1 JME的診斷標準

1989年成立國際JME工作組訂立了診斷標準。2011年將診斷標準分為兩級[3]。

JME診斷標準Ⅰ級：

(1)發生于覺醒時(即覺醒后2 h內)的無意識障礙的肌陣攣抽動。

(2)EEG(常規、睡眠或剝奪睡眠)背景正常，有發作性高波幅 多棘波(及多棘慢復合波)伴有肌陣攣抽動。

(3)智力正常。

(4)起病年齡為10～25歲。

JME診斷標準Ⅱ級：

(1)肌陣攣抽動主要出現于覺醒時。

(2)剝奪睡眠及應激使肌陣攣抽動易化，并且視覺刺激及實踐(Praxis)可誘發肌陣攣抽動或在GTCS前先有肌陣攣抽動。

(3)EEG背景正常以及至少有一次發作間廣泛棘或多棘慢復合波，可有一些不對稱，可以伴有或不伴有肌陣攣抽動。

(4)無智力退化或惡化。

(5)起病于6～25歲。

2 青少年肌陣攣癲癇中的限局性異常

2.1 臨床發作 Vazquez(1993)報告37例JME 54%有特殊感覺、精神及自主神經先兆，Toylar的40例中10%有視覺先兆[9]。

肌陣攣抽動可為一側或不對稱[9]，Jayalakshmi等[8]226例JME16.9%發作不對稱，在GTCs中為6%，肌陣攣抽動為10.9%。錄像EEG監測(VEEG)發現率更高如Usui發現46%有限局性癥狀：限局性肌陣攣、4字征、頭偏轉[8]。25%～35%可有語言誘發的舌、面及下頜肌陣攣(LIPORMs)，30.5%～42%有光敏性發作[10]。

因有限局性異常時常誤診為部分性發作[8]，2014年前8個研究，7個為回顧性研究誤診率為5.3%～52.4%，1個為前瞻性研究高達91.4%[9]。

2.2 腦電圖 JME的EEG標志為多棘波及多棘慢復合波，但限局性EEG異常并不少見[11]。發作間異常可達30%～55%[9]。Jayalakshmi等[8]266例JME中202例(76%)EEG異常。廣泛多棘慢復合波/棘慢復合波(psw/sw)176例(87%)：2.5～3.5 Hz 25例(14.2%)，>3.5 Hz 124例(70.5%)，<2.5 Hz 27(15.3%)。92例(45.5%)有不對稱或限局性EEG，廣泛性PSW/SW不對稱41例次(44.6%)，雙額早于廣泛性PSW/SW13例次(14.1%)，限局性開始的廣泛PSW/SW30例次(30.6%)；限局性棘波、尖波在額區23例次(25%)，顳區13例次(14.1%)，頂區7例次(7.6%)，枕區5例次(5.4%)；光陣發性反應不對稱11例次(15.5%)；雙頂枕開始的PSW/SW 3例次(3.3%)。雙額間斷性節律性δ活動(FIRDA)及雙枕間斷性節律性δ節律(OIRDA)各2例。

顱內電極研究JME者很少，如4例中2例WS起于額區。另一研究(Tukel等)31例廣泛棘慢復合波26例起于矢狀竇旁區[9]。密集腦電圖源分析廣泛棘慢復合波源于額眶區及內側額葉，電場圖在額葉最著[9]。

廣泛棘慢復合波的起源有很多學說如：中心腦理論，丘腦鐘理論，皮質網狀結構理論以及皮質灶理論。近年越來越多的證據支持皮質灶理論，尤其是起源于額葉。大多數證據來自動物實驗。非線性相關分析(nonliner association analysis)發現源于軀體感覺皮質的口周區[9]。

近年廣泛應用EEG、fMRI研究JME，運動閾值低于健康人。用低光度深紅閃光刺激JME患者在紋狀區及紋狀區外視覺皮質、SM1區及運動前區BOLD(血氧濃度相關性)下降，在殼核及默認模式網絡(DNN)亦下降并呈去激活狀態，表明皮質、皮質下網絡及紋狀丘腦皮質網絡異常[12]。

2.3 神經心理學 JME患者常有認知功能障礙包括額葉功能障礙[13]。很多研究表明JME患者的工作記憶、預期記憶、執行功能受損以及有操作障礙，這些均與額葉或丘腦額葉聯系有關[4，9，14]。但Roebling等[15]未發現JME患者工作記憶有障礙，僅發現語言流暢性差。表明丘腦與右側前額葉內側、外側及頂葉外側的功能聯系受損[16]，與MRI的以象素為基礎的形態學(VBM)分析發現丘腦及額葉體積小有關[4]。

2.4 神經影像學 對JME的病理研究非常少僅有Janz及Meencke(1961～1984年)3例尸檢報告其中2例額葉灰質有異位神經元及其他微發育異常(microdysgenesis)、神經元密度增加[5]。因此神經影像學成為研究JME大腦形態學的重要方法，但目測MRI均未發現異常[2，4，7，17]。

2.4.1 以象素為基礎的形態學(VBM) VBM為完全自動化非偏態可獨立操作的MRI分析方法，可以發現兩組圖象在象素層面的區域性腦結構異常[2]，可以推測神經細胞數的變化以及神經元聯系的變化[5]。

VBM發現額葉內側灰質、眶額區、額中回、體積增加[2，4，5，9]，亦有前額葉灰質減少的報告[4，9]。丘腦前部體積減少，丘腦灰質、輔助運動區、后扣帶回、島葉、小腦、灰質體積下降[2，4，9]。大多數研究集中于額葉灰質增加，丘腦體積減少[9]。亦有與對照組無差別的報告[7，15]。研究結果不完全一致的原因：樣本量小，人群的特質性，方法學的不同，統計閾值不同，受偽跡的影響及遺傳特異性不同[4，9]。

2.4.2 容積三維系列MRI 包括VBM、自動容積分析、形態學分析。丘腦前部萎縮，丘腦前核體積小，右丘腦前上部及左丘腦前部形態異常[17]或丘腦前下部萎縮[17]。

2.4.3 統計參數分布圖(statistical parametric mapping) Woermann等報告20例JME及30例對照。JME組40%有明顯皮質結構異常，內側額葉灰質增加[5]。

2.4.4 彌散張量圖(DTI) DTI對白質結構敏感，可以發現MRI難以發現的異常，可以提供白質束完整性及方向性的重要信息。可定量分析白質及灰質的分段異向性(fractional anisotrophy，FA)及平均彌散性(mean diffusivity，MD)[1，13，18]。FA降低代表白質內微結構完整性受損包括髓鞘的完整性及纖維密度。MD增加代表微觀屏障破壞及細胞外液聚集。FA降低及MD增加為白質微結構變性的表現[1]。

JME患者有6個白質區FA下降其中4個與額葉及(或)顳有關，包括內囊前肢、輔助運動區(SMA)通過胼胝體至對側SMA的聯系，皮質脊髓束、穹窿、鉤束及上長束。這種現象不見于其他IGE及顳葉癲癇[4，7]。Deppe[19]比較10例JME，8例隱原性部分性癲癇及67例對照的DTI，JME組內囊前肢白質完整性下降，尤其是丘腦前部與額葉聯系的丘腦前放射，額葉白質FA下降(P<0.001)。

O’Muircheartaigh等[16]用DTI的分段束圖(sagmanting tractography pattern)研究28例JME及38例對照發現JME組從丘腦至SMA及運動前區的聯系性下降。Kelle等[13]用漩渦流校正(eddy current corrections)校正噪聲及統計參數圖(statistical parametric mapping，SPM)可以確定JME的皮質下FA的變化。10例JME及59例對照發現JME組FA降低的為額葉皮質纖維(P=0.01)，丘腦皮質的纖維(P<0.001)，而殼核FA增加(P=0.01)，殼核FA與JMA起病年齡、病程及額葉皮質纖維呈負相關(P=0.01)。殼核FA增加而丘腦FA降低表明在執行網絡內兩者及相互聯系受損。Kim等[1]報告25例JME及30例對照用以束為基礎的空間統計學(tract-based spatial statistics，TBSS)分析全腦FA及MD，JME組雙側胼胝的前及下冠狀放射，膝及體的多個額葉白質束FA降低MD增加。疾病嚴重性(GTCS次數)與FA變化呈負相關與MD呈正相關。證實JME有丘腦額葉網絡異常。

2.4.5 核磁共振頻譜圖(MRS) MRS的變化反映局部代謝，細胞的完整性，神經元功能及其興奮性。

JME患者與對照組研究主要的發現為丘腦及額葉NAA(N-acetyl aspartate，N-乙酰天門冬氨酸)或NAA/Cr(Cr：creatine phosphocreatine，肌酸-磷酸肌酸)下降，表明神經元受損。此外丘腦GLX(glutamate plus glutamine，谷氨酸加谷氨酰胺)增高，島葉及紋狀體GLX/Cr增高與興奮性有關[9]。這些變化為JME所特有的神經化學功能異常，表明JME是多灶的[18]。

Hattingen等[20]用高場強MRS對比研究15例JME及15例對照。JME組丘腦GABA(γ-氨基丁酸)及NAA降低(P=0.03，P=0.02)，額葉GABA及谷氨酰胺增高(P=0.046，P=0.03)，表明額葉皮質受損，丘腦GABA神經元減少。Ristic等[21]對17例JME及19例對照用3D多像素SE135 MRS測定，發現海馬有代謝物變化，左海馬頭、尾、體Cho：tCr(膽堿：肌酸加磷酸肌酸)及NAA：tCr 增高，而左海馬體及尾NAA：Cho及NAA：(Cho+tCr)降低；右海馬體及尾NAA：Cho及NAA：(Cho+tCr)降低。JME合并簇性人格疾患者與單純JME比NAA/Cr降低更顯著，GLX/Cr增高更明顯，前者為嚴重的JME[22]。

2.5 功能神經影像學 JME在腦電圖有廣泛棘慢復合波時及發作間丘腦FDG(fluorodeoxyglucose，氟去氧葡萄糖)攝取增加，而皮質無變化。在視覺記憶任務時對照組44例無攝取，JME組(9例)的攝取出現障礙[9]。用18F-Fallyride([18F]FP)PET，在后部殼核D2/D3受體多巴胺結合下降[23]。

2.6 功能核磁共振(fMRI) 基于氧飽和及去氧飽和血紅蛋白比例(BOLD)判斷皮質功能狀態[9]。

在JME腦電圖出現廣泛棘慢復合波時均有丘腦激活以及中央皮質區激活主要在額、頂、顳及島葉，皮質激活早于丘腦，同時有默認狀態網絡(default mode network)顯著去激活。在認知測驗時工作記憶JME與對照組無差別，但在空間工作記憶時JME組初級運動皮質及SMA激活，而默認狀態網絡顯著去激活。Vollmar等[6]在增加認知任務時JME組(30例)一級運動皮質及SMA共同激活，主要在內側額葉皮質及中央區，與此同時默認狀態網絡顯著去激活，對照組(26例)無類似變化。

Roebling等[15]在19例JME及20例對照未發現上述差異。

3 JME的功能聯系

有很多新的分析方法用于研究結構間聯系如：分段束圖，聯系指紋(connectivity fingerprinting)，群集技術(clustering techniques)，獨立成分分析DTI(independent component analysis-DTI)，軌跡密度成像(track density imaging)，以及概率束圖(probabilitic tractography)等[16，24]。

JME患者丘腦前部皮質有改變，表明丘腦前部任務調節的功能聯系受損；丘腦至SMA/運動前區聯系下降，丘腦對皮質運動控制性聯系的能力下降；丘腦至右前額葉內側及外側及頂葉外側聯系降低為JME患者語言流暢性差的基礎。此外底節-丘腦-皮質環路受損，影響操作及注意功能[16]。

前額葉認知網絡(前額葉-SMA)及運動皮質聯系增強[24]：前額葉皮質與中央區的聯系增強，可使認知活動在JME患者的中央區引起癲癇樣發放并誘發肌陣攣抽動。前額葉與SMA聯系降低為JME患者額葉功能受損的解剖基礎。SMA和枕葉聯系增強，閃光可導致額中央區發放及發作。從目前的研究可以大致勾繪出JME的網絡功能變化[24]。

增強：SMA-枕，SMA-顳葉新皮質，SMA前區-腦干。

降低：SMA前區-中央區，SMA前區-額極。

4 機 制

全面性癲癇起源于限局部位的觀點尚有爭端，其中有方法的缺欠產生相互矛盾的結果。就JME而言傾向于丘腦及額葉為發作的起源[1，9]。

4.1 電生理 廣泛性棘慢復合波(GSWD)的起源雖有很多理論，目前多傾向于皮質灶理論，GSWD源于額葉皮質或軀體感覺皮質口周區，繼之迅速泛化通過丘腦皮質回路的陣發性震蕩使皮質和丘腦相互驅動迅速擴布至雙側[9]。JME的靜息運動電位低于健康人[12]。丘腦皮質的異常震蕩在JME可能觸發肌陣攣抽動，丘腦發放使丘腦與皮質的節律同步化，包括運動皮質的錐體細胞[20]。睡眠微結構的分析表明在JME多棘波產生于丘腦，當多棘波的頻率達到中央區的自身頻率時即可引起肌陣攣抽動[10]。JME患者常有光陣發性反應(PPR)，PPR為紋狀體-丘腦皮質受損的表現，JME患者rMT(靜息運動閾值)比健康人短興奮性高，健康人在閃光刺激(IPS)時殼核BOLD增高，JME患者則否，殼核的結構及功能異常使視覺刺激與運動相關區過度興奮產生PPR[12]。

4.2 經顱磁刺激(TMS) JME病運動回路過度興奮，在高需求的認知任務時激活運動系統并在運動皮質，前額葉及頂葉認知區之間形成功能耦聯。健康人則否[6]。

4.3 默認狀態網絡(DMN) JME患者DMN抑制尤其在有認知任務時有顯著去激活，導致運動相關區過度聯系，可引起肌陣攣抽動[6，12]。

4.4 中樞神經遞質 遺傳性GABAA受體異常在JME起關鍵作用。JME患者丘腦GABA能神經元減少，GABA及NAA濃度降低，額葉GABA能神經元密度增加，GABA及谷氨酰胺(中樞神經遞質前體)濃度增加。在常染色體JME家族發現GABAA受體α1亞組突變，使GABA激活的氯電流減弱，導致神經元異常興奮產生肌陣攣抽動[20]。

5 總結及展望

近年由于影像學后處理技術的發展，以及大腦功能檢測手段的進步，發現很多IGE有限局性結構和功能異常，為此Avanzini于2012年提出系統癲癇(system epilepsies)的概念。本文介紹近年來有關JME的研究，這些研究發現一些重要線索，很可能JME的發作起源于丘腦-皮質(主要是與運動相關的皮質)網絡，但目前的結果尚不夠完整，未能形成一致同意的結論。雖然如此，目前的初步結果支持ILAE最近提出的全面性發作的定義“起源于兩側半球網絡內某一點，迅速擴布至兩側半球網絡包括皮質及皮質下結構”。目前的初步結果尚不能將JME解釋為限局性癲癇的一種[9]。

進行這方面的研究是有實際意義的，可以了解癲癇網絡的構成及活動機制，可進一步了解大腦網絡。有可能改進治療思路，針對某一類癲癇網絡的特點有針對性的治療，如某特定部位的神經調控治療。

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1003-2754(2017)01-0085-03

R742.1

2016-09-05；

2016-12-25

(北京大學第一醫院神經內科，北京 100034)

王薇薇，E-mail：wangww@medmail.com.cn

綜 述