老年性支氣管哮喘的研究進展

史文花 李少軍 劉璐 李滿祥

老年性支氣管哮喘的研究進展

史文花 李少軍 劉璐 李滿祥

老年人； 支氣管哮喘； 臨床診治

老年性哮喘的定義有廣義和狹義之分，廣義的老年性哮喘是指年齡在65歲以上符合哮喘診斷標準的患者，包括既往有兒童期哮喘或成年后哮喘遷延而來者；而狹義的老年性哮喘指65歲或65歲以后新發的哮喘(晚發老年性哮喘)[1-2]。隨著社會老齡化日益加重，老年人群中哮喘的發病率和病死率呈現逐年升高的趨勢，已經成為社會重要疾病負擔之一。與青少年哮喘相比，老年性哮喘具有臨床表現復雜、合并癥多、臨床診斷困難、誤診率高、預后相對不良等特點。研究表明，老年性哮喘在規范性給予3～4步平喘治療后，仍有超過1/3患者病情控制不佳[3]。因此，進一步研究老年性哮喘的發病機制，提高臨床診療水平，對減緩病情進展，提高患者生活質量，減輕個人及社會經濟負擔具有重要意義。現就老年性哮喘的流行病學特點、臨床特征、發病機理、診斷及治療等研究現狀做一綜述。

一、老年性哮喘的流行病學特點

國外研究顯示，老年性哮喘發病率為 4.5%～12.7%，男性多見，且隨著年齡增長老年性哮喘的發病率呈增長趨勢[4]。目前我國老年性哮喘發病率為3%～10%，僅次于兒童哮喘[5]。由于人口老齡化問題日益加重，臨床診斷技術水平的不斷提高，預計未來每年將新增 0.1%的老年性哮喘患者[6]。

二、老年性哮喘的臨床特征

1. 癥狀不典型，漏診、誤診率高： 老年性哮喘的臨床癥狀具有以下特點：①老年性哮喘多表現為活動后或夜間發作性氣短、胸悶或咳嗽，缺乏特異性[7]。而呼吸道癥狀本身在老年人群中較為常見，研究發現9.3%的老年人存在頻繁咳嗽，4.6%伴有慢性持續性咳嗽，這使得老年性哮喘的臨床診斷受到一定程度干擾[8]；②左心衰竭、抑郁癥、肥胖癥、鼻炎等慢性疾病常表現出與哮喘相似癥狀，導致老年性哮喘患者易被誤診為其他疾病[1]；③患者感知敏感度下降，易將哮喘癥狀誤診為正常機體功能下降或衰老的正常生理現象；④患者體力減退，配合完成檢查的能力下降。老年性哮喘的上述特點均有可能導致其誤診。Bellia等[9]研究顯示，在老年性哮喘患者中，僅50%患者可被正確診斷，約27%的患者無哮喘的診斷，高達20%的患者被誤診為慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)。

2. 病程長，肺功能減退明顯： 老年性哮喘的病程較長，平均為(16.1±16.0)年[10]。隨著年齡增長，胸壁順應性下降，呼吸肌收縮力減弱,肺組織彈性回縮力減退，肺泡腔增大。因此，與其他年齡組患者相比，老年性哮喘患者肺功能減退更明顯。研究證實，老年性哮喘患者急性發作期的FEV1、中期用力呼氣流量(預計值百分率)、FEV1/FVC% 均較其他年齡段哮喘患者顯著下降，即使在緩解期老年性哮喘患者肺功能亦明顯減退[11]。

3. 并發癥、合并癥多，病情重: 老年性哮喘反復發作可引起呼吸衰竭、氣胸、肺動脈高壓及肺心病等多種并發癥，促使原有心腦血管疾病進一步惡化, 患者過早出現多臟器功能衰竭[12]。此外，與其他年齡段哮喘患者相比，老年性哮喘多伴有動脈粥樣硬化性疾病、高血壓病、充血性心力衰竭、肺炎、睡眠呼吸暫停綜合征、胃潰瘍、關節炎、失眠癥、偏頭痛、鼻竇炎、抑郁等疾病，更易發生反復的呼吸道感染，以及對非甾體類抗炎藥過敏等不良事件，因此具有病情重、易反復等特點，自行緩解者較少，常需要急診或住院治療[13]。國內研究顯示，在急性發作老年性哮喘患者中 ,重度或危重度發作者高達71.1%[14]。

4. 治療效果差，死亡率高: 老年性哮喘治療效果較差、死亡率高，原因如下：①易于漏診和誤診的特點直接影響其臨床治療效果；②基礎肺功能儲備不足，對β2受體激動劑反應性下降，即使給予規范治療，也僅有22.8%的患者病情可得到完全控制[15]；③老年性哮喘患者受教育水平總體較低，常錯誤的認為“無癥狀，即無哮喘”，同時記憶力差、視力及聽力下降、神經肌肉功能差等因素使其治療依從性較低[16]；④常合并多種其他慢性疾病，疾病相互作用影響治療效果。此外，哮喘的嚴重程度及死亡率會隨著年齡的增長而增加，使得此類患者死亡率更高[16-17]。Tsai 等[18]研究發現，哮喘患者中年齡大于65歲的老年患者較18～64歲的患者死亡風險增加4倍。

三、老年性哮喘的發病機制特點

老年性哮喘作為哮喘的一種特殊類型，其發病機制與普通哮喘相似，主要表現為由Th2淋巴細胞介導的以嗜酸性粒細胞和肥大細胞增高為特征的氣道慢性炎癥。炎癥反復發作使支氣管上皮細胞受損，機體啟動損傷修復機制，“損傷-修復-損傷”惡性循環導致氣道結構發生不可逆性氣道重塑。氣道重塑是哮喘的重要病理特征，主要包括上皮細胞黏液化生、平滑肌細胞增生肥大、杯狀細胞過度增生、血管增生、基底膜增厚、氣道水腫等病理改變。這些變化可以導致氣道痙攣的可逆性減弱或喪失,脫離變應原后氣道仍然呈高反應性，隨著病情進展，最終導致不可逆性氣道阻塞[1,19]。老年性哮喘由于病程長, 其氣道壁增厚、氣道狹窄、阻塞均較年輕人更明顯。

四、老年性哮喘的診斷

目前對于老年性哮喘的診斷標準尚無定論。根據2015年全球哮喘防治倡議(Global Initiative for Asthma, GINA)的支氣管哮喘診斷標準：①可變的呼吸道癥狀史：反復發作的喘息、氣短、胸悶、咳嗽，多于夜間發作，常與接觸變應原、冷空氣、運動、大笑、病毒感染等有關；②可逆的氣流受限：支氣管舒張試驗陽性(FEV1較用藥前增加12%或以上，且其絕對值增加200 ml或以上；或呼氣峰流量(peak expiratory flow, PEF)晝夜變異率≥20%)；或支氣管激發試驗陽性(即FEV1較用藥前下降20%或以上)；或運動試驗陽性(即FEV1較用藥前下降10% 或以上，且其絕對值增加200 ml或以上)?；颊吣挲g在65歲或65歲以上，排除引起喘息、胸悶、氣短或咳嗽的充血性心力衰竭、支氣管肺癌等疾病，符合上述標準即可診斷為老年性哮喘[1-2]。但由于高齡和多種并發癥，老年人常不被納入研究，目前關于老年性哮喘的臨床研究較少,此診斷標準是否可應用于老年性哮喘患者仍有爭議[20]。此外，老年性哮喘患者病情反復發作導致氣道重塑，氣流受限由可逆性向不可逆性轉變，因此鑒別COPD與老年性哮喘亦是正確診斷的關鍵[20]。

五、老年性哮喘的治療

目前，老年性哮喘的治療原則與其他年齡段哮喘基本一致，即控制哮喘癥狀，預防哮喘急性發作，提高患者生活質量。

1. 非藥物治療： 識別并避免暴露于誘發因素是哮喘最有效的治療措施，包括：避免接觸塵螨、霉菌、花粉、寵物等過敏原，戒煙，避免受涼預防上呼吸道病毒感染等[17]；適當的有氧運動，可降低氣道高反應性，減少炎性細胞因子釋放，降低哮喘的急性發作頻率[21]；糾正吸入裝置的使用方法，研究顯示平均有68%的患者吸入裝置的使用技巧是不準確的，經專業指導此類患者的比例可降至20%[22]；控制體重，增強免疫力，管理情緒，避免抑郁、焦慮[23]。也可接種流感疫苗及肺炎雙球菌疫苗預防急性發作，但其療效尚不確定。

2. 藥物治療

(1) 糖皮質激素：哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病。糖皮質激素因其廣泛的抗炎效應在哮喘藥物治療中發揮著重要作用，可控制哮喘癥狀、改善肺功能、降低急性發作的風險及哮喘相關死亡率[1,24]。吸入型糖皮質激素(inhaled corticosteroids, ICS)是治療老年性哮喘的基礎，而全身性應用激素僅在GINA推薦的第5步平喘治療時應用[25]。對于老年性哮喘患者而言，由于機體抵抗力下降，長期大劑量應用激素易合并口咽部念珠菌感染、聲音嘶啞及糖尿病、骨質疏松癥等老年病，且發生率隨著年齡增加而增加[1]。尤其當合并使用伊曲康唑、克拉霉素、鈣離子通道阻滯劑等增加ICS生物利用度的藥物時，需注意藥物間相互作用，調整藥物劑量，并通過及時漱口、補鈣、調整降血糖藥物劑量等措施加以預防，減輕藥物毒性對人體損害[2]。此外，與其他年齡段哮喘患者相比，老年性哮喘患者對糖皮質激素反應性較差，可能與老年性哮喘多為中性粒細胞性炎癥類型、使用吸入型裝置技巧不當、治療依從性低等有關[17]。

(2) 支氣管擴張劑：在可利用的幾類支氣管擴張劑中，β2受體激動劑是哮喘控制指南中的一線藥物[26]。但隨著年齡增長自主神經系統活性下降，腺嘌呤環化酶活性減弱，受體親和力降低，氣道平滑肌上β2受體數量減少，長期使用β2受體激動劑可致機體耐受[27]。而β2受體激動劑和糖皮質激素兩類藥物合用可發揮協同作用，激素可增加β2受體的基因表達，防止長期使用長效β2受體激動劑(long-acting beta2-agonist, LABA)所致的受體下調，LABA亦可提高激素的抗炎效應。因此LABA被推薦作為ICS的輔助治療應用于哮喘控制，尤其是兩者的復合制劑[28]。此外，有研究表明噻托溴銨與ICS合用，或者與ICS-LABA合用時可提高肺功能[29]。但隨著年齡增長副交感神經緊張性降低、受體數目減少,此類藥物是否應用于老年性哮喘仍有爭議[30]。在最新的GINA指南中，推薦短效抗膽堿類藥物可作為短效β2受體激動劑替代品應用于成人哮喘，而長效抗膽堿類藥物因其可產生瞳孔散大、視力模糊、室上性心動過速、認知功能損害等副作用，對老年性哮喘患者影響重大而被限制使用[1]。另外，茶堿類藥物由于其安全治療窗窄，老年患者茶堿清除率下降，因此臨床應用時需充分考慮患者自身情況，嚴格控制劑量，密切監測血藥濃度[31]。

(3) 白三烯受體拮抗劑：白三烯受體拮抗藥物為哮喘治療開辟了新途徑，近年來逐漸成為哮喘治療的重要輔佐藥物, 并且可作為大劑量糖皮質激素療法的替代治療[17]，對于減少大劑量應用糖皮質激素所致的不良反應有重要意義。研究顯示激素加用白三烯受體拮抗劑可以改善重度老年性哮喘的臨床結局[32]。此類藥憑借其臨床安全性及良好的依從性也成為合并心血管事件的老年性哮喘患者的一線治療藥物[2]。

(4 )抗 IgE 單克隆抗體：目前正在研究中的抗IgE的單克隆抗體有奧馬珠單抗(omalizumab)、魯昔單抗(lumiliximab)、ligelizumab(QGE031)、單克隆抗體-12(monoclonal antibody-12)，其中奧馬珠單抗是唯一被批準用于治療人類哮喘的抗IgE的生物制劑[33]。它不僅可以中和血清中的IgE ，阻斷與其受體特異性結合，還可以下調效應細胞及抗原遞呈細胞上高親和力IgE受體，減少外周血及誘導痰中的嗜酸性粒細胞數目，進而改善呼吸道癥狀、提高生活質量、減少哮喘的急性發作和全身激素使用率[34]。目前推薦用于血漿中IgE升高且經第4步平喘治療哮喘癥狀仍未明顯緩解的重度過敏性哮喘患者，也包括老年性哮喘患者[1,17]。

(5) IL- 5 相關單克隆抗體：在哮喘患者中超過60%的患者存在嗜酸性粒細胞升高，而且其升高程度與疾病的嚴重程度相關[35]。多種細胞因子可以調控嗜酸性粒細胞生長發育，其中IL-5尤為重要，對其生長、分化、活化、再生均發揮作用[36]。目前研究較多的抗IL-5單克隆抗體包括美泊利單抗(mepolizumab)和瑞利珠(reslizumab)單抗以及針對IL-5受體的benralizumab單抗。美泊利單抗已被證實可降低全身應用糖皮質激素的劑量，減少哮喘復發率，提高生活質量，目前推薦作為年齡≥12歲且經標準平喘治療癥狀仍未緩解的重度嗜酸性粒細胞性哮喘的輔佐藥物[37]。

(6)其他： 此外，抗白細胞介素13 的單克隆抗體、第四代磷酸二酯酶抑制劑、抗CD25 的單克隆抗體daclizumab、針對白三烯合成其他環節研發出的新型藥物如 5-脂氧合酶及其激活蛋白抑制劑 GSK- 2190915、對前列腺素D2起作用的CRTH2受體拮抗劑、支氣管熱成型術等都需要長期臨床試驗觀察，才能評估其長期的有效性、安全性以及老年患者的耐受性。

老年性哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，持續存在的氣道炎癥和反復的氣道上皮損傷、修復導致氣道重構，并隨病程延長氣道重構程度加重。與其他年齡段哮喘患者相比具有臨床癥狀不典型、合并癥多、病情重、死亡率高等特點，上述特點賦予老年性哮喘診斷及治療方面的特殊性。但目前關于老年性哮喘的臨床研究較少，需要對老年性哮喘的發病機制、診斷和治療原則進行更多的探索與研究，才能進一步促進臨床診治水平的提高。

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(本文編輯：張大春)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.04.031

710061 西安，西安交通大學第一附屬醫院呼吸 與危重癥醫學科

李滿祥， Email：manxiangli@hotmail.com

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2016-07-29)