中晚期非小細胞肺癌的綜合介入治療現狀

劉新 沈世林 王玉萍 何岳珍

·綜述·

中晚期非小細胞肺癌的綜合介入治療現狀

劉新 沈世林 王玉萍 何岳珍

非小細胞肺癌； 綜合介入； 治療現狀

肺癌發病率、死亡率位居癌癥首位，全球每年有近180萬新發病例[1-3]，我國每年新發73萬[4]。預計到2025年，我國肺癌患者每年將達到100萬，成為世界肺癌大國。肺癌中非小細胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)約占85%，其中約70%的患者在診斷明確時已為晚期，失去手術治療機會[5-7]。晚期NSCLC化療有效率為21.80%～28.10%，中位生存期為11個月[8]，可見化療益處有限。而同步放化療不良反應較重，但綜合介入治療是一種新模式，療效顯著、安全性高，故本文對NSCLC的綜合介入治療現狀作一綜述。

一、以支氣管動脈途徑為主的綜合介入治療

1. 支氣管動脈灌注化療(bronchial arterial infusion, BAI)聯合局部治療

(1)BAI聯合栓塞術(bronchial artery chemoembolization, BACE)： BAI是將化療藥物直接注射到腫瘤組織，使血藥濃度快速達到高峰且延長與腫瘤細胞的接觸時間，以減少全身毒副反應。NSCLC在BAI后對支氣管動脈栓塞阻斷腫瘤組織血供導致細胞缺血、壞死，中心型優于周圍型，鱗癌優于其他類型，多次操作優于單次，多血供型優于乏血供型，體積大者優于體積小者。臨床研究表明，BACE治療中晚期NSCLC的有效率為84.21%，而BAI僅為64.78%[9]；但不良反應無差異。有報道BACE術后生存時間可達8年[10]。楊黎等[11]研究表明BACE組、全身化療組的有效率為72.50%、38.90%,治療后BACE組的TNF、CRP、PCT明顯降低，可見BACE在近期療效、降低炎性因子濃度等方面優于全身化療。因此BACE相對BAI、全身化療是安全、有效，顯著提高有效率，延長生存時間且未增加不良反應。

(2)BAI/BACE聯合125I粒子：125I粒子具有定位準確且與腫瘤高度適形，可持續釋放低劑量射線等特點，持續抑制腫瘤細胞增殖、分化、生長。翁志成等[12]報道BACE+125I粒子組3、6、12個月有效率為73.33%、78.18%、83.33%，1年生存率84.44%，而全身化療+三維放療組對應的上述指標僅為38.46%、53.19%、65.85%、55.56%，且骨髓抑制、放射性肺炎發生率明顯低于對照組。宋晶晶等[13]研究顯示BACE+125I粒子、全身化療的局控率為71.10%、43.20%。謝小西等[14]報道BACE+125I粒子植入有效率為83.30%，6、12、24月生存率為83.30%、55.50%、22.20%，單純BACE組上述各指標為75.00%、62.50%、37.50%、0%。王康等[15]通過Mate分析顯示BAI+125I粒子療效顯著優于BAI組。以上臨床研究表明，相比全身化療+三維放療、化療、BACE/BAI，BACE/BAI+125I粒子近期療效顯著，可延長生存時間，并改善生活質量，尤其適用于隱匿性、彌漫性或不規則病灶。

(3) BAI/BACE聯合消融治療：BAI/BACE聯合消融治療有化學消融和物理消融。化學消融有無水酒精和無水乙酸注射，物理消融有射頻(radiofrequency ablation, RFA)、微波、冷凍、體外熱療、激光和高強度聚焦超聲等。研究表明BACE+RFA有效率為88.60%，1年生存率為94.30%[16]。王效剛等[17]報道BACE+RFA的6個月和1年的生存率為73.00%和22.00%，而化療組僅為50.00%和12.00%。以上兩項臨床研究說明，BAI/BACE聯合RFA可顯著提高治療的有效率、生存率。裴志東等[18]研究表明氬氦刀冷凍+BAI的有效率、臨床獲益率為80.00%、100%，而單純BAI組僅55.00%、80.00%。劉冰等[19]研究表明BAI聯合氬氦刀冷凍治療后中位總生存期、中位生存時間、1年生存率、2年生存率分別為28.0個月、34.0個月、91.80%、53.00%，單純BACE對應上述指標為25.0個月、27.0個月、87.00%、35.50%。以上研究說明相比單純BAI/BACE，BAI+氬氦刀在有效率、生存率、生存時間及不增加不良反應方面具有明顯優勢。李海斌等[20]研究表明氬氦刀+BACE術后1、6、12、24個月有效率為78.60%、73.80%、64.30%、57.10%，且術后KPS評分顯著增高，說明為失去手術機會的患者提供了安全、有效的臨床治療選擇，同時可延長生存時間、提高生活質量。目前沒有隨機對照試驗來系統驗證各種組合方法哪種效果更優，但從設備普及、技術應用、臨床療效等實際問題出發，更多學者傾向于BAI/BACE聯合RFA。

(4)BAI/BACE聯合放療： 隨著立體定向放療技術的發展，放、化療聯合相互增敏，可抑制耐藥基因表達，減輕不良反應，提高臨床療效。馬軼等[21]研究表明BACE+放療的有效率為58.70%，生存期為7～19個月。鞠鳳玲[22]的研究結果顯示BAI+放療的有效率為64.70%，高于全身化療+放療的35.50%，且不良反應較輕，耐受性良好。胡愛平等[23]通過對比BAI+放療與單純放療的臨床療效與生存率，結果顯示兩組中鱗癌有效率為86.7%、60%，2年生存率為46.70%、36.70%，兩組中腺癌有效率為70.00%、30.00%，2年生存率為30.00%、10.00%。以上研究表明，BAI/BACE聯合放療可明顯提高臨床療效，延長生存時間，改善生活質量，具體療效因腫瘤病理類型、基礎狀態等而異。

2. BAI聯合外科治療： 超出Ⅱ期的患者行BAI/BACE降低臨床分期后，再行外科治療使患者有機會接受根治性治療。李萬剛等[24]研究表明BAI+手術組BAI有效率為80.60%，高于全身新輔助化療的51.40%[25]，Ⅰ～Ⅱ度不良反應占46.23%，在程度和發生率上均低于Liao等[26]報告的59.00%。BAI后TNM分期的降期率為50.50%，高于Kappers等[27]報告的全身新輔助化療的32.30%。BAI+手術的切除率為93.40%顯著高于直接手術的72.00%及術前行全身新輔助化療的77.60%[28]；1、3、5年生存率為97.80%、64.80%、36.30%，顯著高于直接手術的89.30%、50.50%、18.30%及術前行全身輔助化療的86.20%、62.00%、31.00%[29]。由此可見術前BAI，可使腫瘤和縱膈淋巴結縮小，TNM分期下降，顯著提高手術切除率及近、遠期生存率，是綜合治療的一種有效方法。

3. BAI/BACE聯合全身治療： BAI/BACE聯合全身治療，包括聯合化療、射頻+化療、125I +化療、放療+化療、分子靶向治療等。BAI/BACE+放療/125I粒子/射頻均是局部治療，靜脈化療可兼顧局部與全身，但局部藥物濃度不夠。因此聯合治療對失去手術機會的NSCLC，可顯著提高臨床療效。龍林等[30]研究表明BAI+全身化療有效率為71.40%，半年、1年生存率為100.00%、54.30%。黃燕等[31]報道52例NSCLC患者中有34例肺不張者行BAI+全身化療后21例復張，復張率為61.70%；血供豐富型41例，治療有效率為53.66%；乏血供型11 例，治療有效率為27.27% 。可見BAI+全身化療，可明顯提高有效率、生存率，對血供豐富型的療效優于乏血供型且可改善肺功能。張翔[32]等研究表明BAI+125I粒子+全身化療組1、3、6個月的有效率分別為100.00%、100.00%、86.70%，明顯高于BAI+全身化療組和全身化療組。鐘成誠等[33]研究表明BACE+125I粒子+全身化療有效率、1年生存率、中位生存時間為90.00%、93.00%、524 d，而放療+全身化療組僅為62.00%、61.00%、431 d。可見BAI/BACE+125I粒子+化療較BAI+化療、放、化療、化療療效顯著，可明顯延長生存時間，提高生存率，尤其適用于不愿手術或不能手術的患者。有研究報道,BAI+全身化療+熱療組的有效率、疾病控制率分別為55.00%、80.00%，明顯高于全身化療的35.00%、55.00%，說明BAI+全身化療+熱療較全身化療具有一定的優勢，且不良反應少，耐受性好[34]。有報道BAI聯合EGFR-TKI治療中晚期NSCLC的中位生存時間為27個月[35]。由此可見，局部聯合全身化療，臨床療效確切，可延長生存時間，改善生活質量，值得臨床推廣應用。

二、非支氣管動脈途徑的綜合介入治療

支氣管動脈供血較少的周圍型肺癌或緊鄰支氣管的中心型肺癌，可以采用以非支氣管動脈途徑的綜合介入治療。主要包括125I粒子+膠體P32組織間介入/全身化療/消融、消融+放化療/化療/放療/放射免疫治療/靶向治療、支氣管鏡介入治療+全身化療等。王迎秋等[36]研究表明125I粒子植入+膠體32P組織間介入3、6個月的有效率分別為77.50%、82.50%，且腫瘤標記物CYFRA21-1和CEA水平明顯下降，說明膠體P32可以彌補粒子植入后的稀疏、遺漏區，短時間內明顯降低腫瘤負荷，提高局控率、生存率，改善生活質量，延長生存時間。武變榮等[37]研究表明125I粒子植入+化療2周期、4周期、化療后3月、化療后6月，有效率為63.00%、70.40%、77.80%、66.70%，疾病控制率為 85.20%、81.50%、92.60%、88.90%；而125I粒子植入組有效率為:37.90%、41.40%、48.30%、51.70%，疾病控制率為58.60%、55.20%、69.00%、62.10%，說明相對于單純粒子植入明顯提高了有效率、疾病控制率。葉漢深等[38]報道氬氦刀+125I粒子治療后1、3、6個月的有效率分別為33.30%、92.90%和85.00%，術后冷凍區的CT值下降且KPS評分升高。陸光兵等[39]研究表明射頻+125I粒子植入的近期控制率為85.00%。可見消融+125I粒子植入能有效控制病情，提高生活質量，延長生存時間。有報道，氬氦刀+化療的有效率、1年生存率為56.25%、81.25%，高于單純化療的32.25%、48.38%，且術后腫瘤標記物降低水平及術后6個月瘤體密度增高水平有差異[40]。相比單純放化療，射頻+放化療后6個月，1、2和3年生存率分別約為100%、89.40%、73.60%、57.90%[41]。韋英等[42]通過Meta分析顯示氬氦刀+放化療方案相比單純放化療可有效提高生存率。可見消融+放化療/化療/放療，可有效彌補單純放化療/化療/放療局部控制率低、復發率高的不足，延長生存時間，改善生活質量。趙子粼等[43]研究表明微波消融+131I-chTNT+化療組中位生存期為29.80個月，而手術+放化療組為23.50個月，說明微波消融后腫瘤細胞結構及功能改變，增強I131-chTNT的放射免疫治療作用，從而有效提高局控率，減輕腫瘤負荷。

此外，研究報道氬氦刀聯合吉非替尼的有效率為55.60%、1年生存率66.70%、無進展生存期8.4±1.3月，單純應用吉非替尼組上述各指標為27.80%、33.30%、5.2±1.2月[44]。聶舟山等[45]報道氬氦刀+靶向藥物治療后0.5年、1年、2年和3年生存率分別為100.00%、87.00%、42%、23%，而單純氬氦刀僅為90.00%、71.00%、18.00%、8.00%，說明消融聯合靶向藥物治療可提高療效，延長生存時間，且物理靶向聯合生物靶向對于NSCLC患者腦、肺轉移病灶有較好療效。劉旭之等[46]研究表明支氣管鏡下冷凍+化療有效率、平均無疾病進展時間為83.30%、183 d，而單純化療僅54.20%、92 d，說明支氣管鏡下冷凍+化療能顯著提高療效，延長生存時間。臨床資料表明非支氣管動脈途徑的綜合介入治療已取得滿意效果。

臨床上NSCLC的綜合介入治療手段日漸豐富，應用范圍逐步擴大，效果越來越顯著，但綜合介入治療NSCLC無標準分期或指南作為參考和指導，各醫療中心技術水平參差不齊，短時間內無法形成規范化治療體系。目前臨床上研究較多的是綜合治療與單一治療的療效，而缺少各綜合介入治療間療效的橫向比較；對于不同患者、不同病灶大小、不同病理類型等，仍無法確定最佳的綜合介入治療方案。所以NSCLC的綜合介入治療，還需要更多的隨機對照研究，做到治療方案規范化、個體化的統一，以獲得較好的預后。可以相信，隨著NSCLC基礎、臨床研究的不斷深入及介入等綜合診療技術的不斷進步，NSCLC的綜合介入治療將成為提高總體療效的重要途徑。

1 Global battle against cancer won′t be won with treatment alone-effective prevention measures urgently needed to prevent cancer crisis[J]. Cent Eur J Public Health, 2014, 22(1): 23, 28.

2 錢桂生. 肺癌不同病理類型發病率的變化情況及原因[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2011, 4(1): 1-6.

3 王會中, 任成山, 金發光. 腫瘤生物標志物在肺癌患者檢測中的臨床意義及研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2016, 9(3): 329-333.

4 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66 (2): 115-132.

5 http://seer.cancer.gov (National Cancer Institute, access date: 2015.01.02).

6 Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2012, 62(1): 10-29.

7 Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69-90.

8 高瑩, 馬壯. 培美曲塞或吉西他濱聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌臨床對照研究[J]. 中國藥業, 2015, 24(12): 52-54.

9 黃優華, 沈濤, 徐強, 等. 支氣管動脈灌注化療與栓塞治療中晚期肺癌的療效觀察[J]. 現代生物醫學進展, 2013, 13(34): 6711-6714.

10 孟慶建, 付強, 馬磊, 等. 經支氣管動脈栓塞治療肺癌[J]. 泰山醫學院學報, 2014, 35(8): 747-748.

11 楊黎, 何杰, 周夏飛, 等. 介入治療對非小細胞肺癌患者炎性因子的影響[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2015, 8(3): 313-316.

12 翁志成, 林群英, 彭建揚, 等. 支氣管動脈灌注化療栓塞聯合125I粒子植入治療局部晚期非小細胞肺癌[J]. 中國介入影像與治療學, 2016, 13(1): 11-15.

13 宋晶晶, 紀建松, 趙中偉, 等. 支氣管動脈化療栓塞聯合125I粒子植入治療老年性非小細胞肺癌療效分析[J]. 介入放射學雜志, 2014, 23(2): 159-163.

14 謝小西, 呂銀祥, 章宏欣, 等.125I粒子植入聯合支氣管動脈化療栓塞治療非小細胞肺癌[J]. 影像診斷與介入放射學, 2011, 20(5): 376-379.

15 王康, 白靜. 以鉑類藥物為基礎的BAI聯合125I粒子植入治療中晚期肺癌的Meta分析[J]. 包頭醫學院學報, 2015, 31(7): 43-45.

16 李建清. 經皮支氣管動脈灌注栓塞(TACE)介入治療聯合射頻消融治療術對肺癌的療效觀察[J]. 當代醫學, 2016, 22(11): 26-27.

17 王效剛, 馬英, 程麗娟. 射頻消融聯合支氣管動脈灌注化療在晚期非小細胞肺癌治療中的臨床療效分析[J]. 中外醫療, 2015, 26(1): 5-6.

18 裴志東, 倪明立. 氬氦刀冷凍消融聯合支氣管動脈灌注化療治療Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌的臨床療效[J]. 腫瘤防治研究, 2012, 39(8): 1020-1022.

19 劉冰, 高石鑫. 肺癌支氣管動脈灌注化療聯合氬氦刀冷凍消融治療臨床觀察[J]. 中國老年學雜志, 2015, 35(23): 6837-6838.

20 李海斌, 談志遠, 黃沁, 等. 經皮穿刺氬氦刀冷凍聯合支氣管動脈栓塞化療治療非小細胞肺癌的療效初探[J/CD].中華臨床醫師雜志(電子版), 2012, 6(13): 3592-3594.

21 馬軼, 郝強, 王玲, 等. 晚期非小細胞肺癌介入加放療臨床觀察[J]. 中外醫療, 2010, 29(10): 81-82.

22 鞠風玲. 支氣管動脈灌注化療聯合三維適形放療同步治療中晚期肺癌的療效分析[J]. 中國醫藥指南, 2013, 11(27): 102-103.

23 胡愛平, 陳宗祥, 梁洪亮. 小劑量支氣管動脈灌注化療聯合局部放射治療高齡非小細胞肺癌的臨床觀察[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2013, 6(1): 42-45.

24 李萬剛, 崔靜, 王建軍, 等. 術前支氣管動脈灌注化療治療Ⅲa(N_2)期非小細胞肺癌[J]. 介入放射學雜志, 2015, 24(2): 160-165.

25 李放. 非小細胞肺癌術前輔助化療療效觀察[J]. 亞太傳統醫藥, 2013, 9(2): 116-117.

26 Liao WY, Chen JH, Wu M, et al. Neoadjuvant chemotherapy with docetaxel-cisplatin in patients with stage Ⅲ N2 non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2013, 14(4): 418-424.

27 Kappers I, van Sandick JW, Burgers SA, et al. Surgery after induction chemotherapy in stage ⅢA-N2 non-small cell lung cancer: why pneumonectomy should be avoided[J].Lung cancer, 2010, 68(2): 222-227.

28 Davidov MI, Polotzky BE, Marenich AF, et al. Gemcitabine combined with cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in stage ⅠB-ⅢA non-small cell lung cancer[J]. Anti-cancer drugs, 2011, 22 (6): 569-575.

29 陳樹興, 陳新富, 郭立人, 等. ⅢA期非小細胞肺癌患者術前新輔助化療的臨床分析[J]. 福建醫藥雜志, 2013, 35(6): 118-120.

30 龍林, 向華, 張智明, 等. 支氣管動脈灌注結合靜脈化療序貫治療中晚期肺癌臨床療效觀察[J]. 中國社區醫師, 2014, 30(23): 16-17.

31 黃燕, 丁罡, 趙其德, 等. 支氣管動脈灌注介入化療聯合靜脈化療治療老年中晚期中央型肺癌臨床研究[J]. 上海醫藥, 2013, 34(24): 21-24.

32 張翔, 謝思新, 郭丹苗.125I粒子植入聯合動靜脈化療治療局部晚期非小細胞肺癌的效果觀察[J]. 中國當代醫藥, 2015, 22(11): 55-57,60.

33 鐘成誠, 鐘龍, 劉建國, 等. 支氣管動脈灌注化療+栓塞術聯合放射性125I粒子植入術治療原發性肺癌的臨床療效觀察[J]. 實用心腦肺血管病雜志, 2015, 23(4): 98-101.

34 張翔, 梁煜, 郭丹苗. 動靜脈雙途徑化療聯合體外高頻深部熱療在治療局部晚期非小細胞肺癌中的臨床應用研究[J]. 中國醫學工程, 2015, 13(3): 1-2,5.

35 Qi H, Jiang S, Yu D, et al. Continuing EGFR-TKI treatment in combination with super-selective arterial infusion chemotherapy beyond disease progression for patients with advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer[J]. Med Oncol, 2015, 32(12): 256.

36 王迎秋, 孫銳, 牛曉南, 等.125I粒子聯合膠體32P組織間介入治療中晚期非小細胞肺癌的近期療效觀察[J].標記免疫分析與臨床, 2015, 22(4): 313-316.

37 武變榮, 張秀峰, 陳立軍. 放射性粒子125I植入聯合化療治療非小細胞肺癌的臨床觀察[J]. 廣州醫藥, 2014, 45(3): 17-19.

38 葉漢深, 彭心昭, 陳永樂, 等. 氬氦刀結合放射粒子植入治療復發難治性非小細胞肺癌的近期效果[J]. 廣東醫學, 2014, 35(12): 1875-1877.

39 陸光兵, 雷敏, 田良東, 等. 冷極射頻消融聯合I125粒子植入治療肺癌20例報告[J]. 西南軍醫, 2014, 16(5): 513-514.

40 袁毫, 喬炳禮. 氬氦刀冷凍消融聯合GP方案化療治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J]. 疾病監測與控制, 2015, 9(7): 511-512.

41 許守利, 夏成功, 王士珂, 等. 同步放化療聯合射頻消融術治療非小細胞肺癌的臨床觀察[J]. 中華腫瘤防治雜志, 2011, 18(23): 1870-1873.

42 韋英, 李征, 米登海, 等. 氬氦刀聯合放化療方案治療中晚期非小細胞肺癌的Meta分析[J]. 實用腫瘤雜志, 2015, 30(2): 133-139.

43 趙子粼, 羅敏, 黃梁艷, 等. 肺癌微波消融序貫瘤內放射免疫治療與手術后輔助放化療的隨機對照研究[J]. 現代腫瘤醫學, 2013, 21(8): 1745-1747.

44 Gu XY, Jiang Z, Fang W. Cryoablation combined with molecular target therapy improves the curative effect in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. J Int Med Res, 2011, 39(5): 1736-1743.

45 聶舟山, 馮華松, 張新紅, 等. 氬氦刀聯合靶向藥物治療晚期非小細胞肺癌臨床研究[J]. 中國腫瘤, 2011, 20(1): 68-70.

46 劉旭之, 宋卓, 遲巖, 等. 經電子支氣管鏡下冷凍聯合化療治療晚期中央型肺癌的療效觀察[J]. 中外醫學研究, 2015, 13(30): 21-23.

(本文編輯：王亞南)

劉新，沈世林，王玉萍，等. 中晚期非小細胞肺癌的綜合介入治療現狀[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(4)： 486-489.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.04.030

730000 蘭州，蘭州大學第一醫院

沈世林， Email: shenshilin66@163.com

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2016-07-02)