呼吸內科專業學位研究生“大數據”臨床科研思維的培養

徐瑜 劉煜亮 李琦

·醫學教育·

呼吸內科專業學位研究生“大數據”臨床科研思維的培養

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呼吸內科； 大數據； 臨床科研； 專業學位研究生； 物聯網

21世紀，隨著互聯網技術的發展，“云技術”對龐大數據的存儲、靈活調用以及“物聯網”概念的普及，各種電子數據增長速度不斷加快，呈現出前所未有的“數據爆炸”，包括醫療衛生領域在內的各個領域都被推到了一個“大數據(big data)” 時代[1]。在醫療衛生領域，對于患者的診療策略更加需要基于“數據分析”而得出，而非傳統的經驗和直覺，臨床決策也逐漸過度到基于臨床研究數據統計分析的循證醫學(evidence based medicine, EBM)時代[2]。利用“大數據”進行臨床科研并指導臨床診療將是目前發展的趨勢。醫療衛生領域的“大數據”是指包括因為臨床或者科研需要收集起來的有關健康或者診療的所有信息，其中的數據都是未加修飾的“純天然”數據，沒有任何的排除納入標準，反應的是群體，意味著不僅僅是患者，還有健康人群的醫療衛生數據，具有數據量大、數據種類多、價值高、價值密度低、產生快、處理快的特點[3]。在大數據背景下，如何充分利用這些紛繁復雜的“大數據”進行臨床決策及科學研究是每個臨床工作者的機遇和挑戰。

呼吸內科專業學位研究生是針對呼吸內科工作實際需要培養的，具備呼吸內科臨床、科研工作技能的高素質臨床工作者，偏重臨床科研是呼吸內科專業學位研究生有別于科研型研究生的重要特點，亦是專業學位研究生通過臨床科研提高臨床實踐能力的重要途徑。將“大數據”思維與呼吸內科專業學位研究生培養相結合，有利于提高專業學位研究生臨床科研能力及呼吸內科專業素養。導師和研究生應快速面對這種改變和挑戰，更新教和學的理念，推動專業學位研究生科研能力培養的改革和發展。

一、利用 “大數據” 進行臨床研究的必要性

在信息時代以前，由于采樣的困難、計算機技術或者分析手段的限制，通常無法收集每個個體的數據，只能在總體(population)里進行抽樣(sampling)，通過分析這些樣本，進而推測總體的特征。這種思維模式產生了目前公認的臨床研究方法—隨機對照試驗(randomized controlled trail, RCT)，RCT的實質是通過隨機采樣，在一定的樣本量針對特定影響因素進行分析，以獲得支撐研究結論的證據。但由于受技術和經費限制，RCT采用的樣本量有一定局限，在樣本采集階段易受人為因素的干擾，同時，RCT過于強調“因果關系”，只對既定影響因素進行分析，容易忽視或掩蓋其他相關因素對結果的影響。在大數據時代，我們往往通過各種醫療相關信息系統把所有個體的各方面的信息都進行收集整合，逐漸形成了基于大數據的臨床研究(big-data clinical trail, BCT)[4]。BCT方法可以避免RCT方法各環節產生的各種偏倚，同時提高臨床研究效率，也有助于找到原來未能發現的與疾病相關的其他因素，得出意想不到的結論，甚至顛覆以往很多觀念，得到在“真實世界”中的研究結果(real world study, RWS)。2014年歐洲臨床腫瘤學會(European Society for Medical Oncology, ESMO)大會上，吳一龍教授報告ICAN臨床研究結果，ICAN研究是一項在真實世界進行的有關肺腺癌全肺切除術后患者的前瞻性非干預性研究，結果表明根治切除后的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)不能從術后輔助化療中獲益，這一結果與之前的IALT、JBR10、GALGB9633、ANITA臨床研究結果截然相反[5]。爭議集中在IB、高齡并合并癥患者，這部分患者可能不能從術后輔助化療中獲益。ANITA等研究對納入人群的控制嚴格，導致研究結果內部真實性高，外部真實性差。由此可見，采用BCT的研究方法，利用紛繁復雜的數據，通過合適的數據處理方法，去揭示一種或多種因素與疾病的內在相關性、模式及發展趨勢，能夠補充RCT臨床研究的不足，從而推動更合理的診斷依據和治療方法。

二、呼吸系統臨床科研在“大數據”時代面臨機遇與挑戰

整個醫療系統疾病的監測、診療、隨訪和預后判斷已經“大數據化”，通過電子病歷、數據庫、云存儲終端產生的各種類型的數據可作為進行臨床科學研究的原始素材。已經有一系列的平臺和技術用于存儲、分析醫療相關的大數據，使基于大數據的臨床科研成為可能[6]。呼吸系統與外界相通，隨著環境污染、煙草暴露、大氣有毒有害物質增加，呼吸系統疾病發病率逐年增高，致殘率、致死率均位居前列。“大數據”的臨床研究方法為呼吸系統臨床科研帶來了機遇。

利用“大數據”方法進行呼吸系統慢性疾病研究具有以下優勢：①反映真實世界的研究。呼吸慢性疾病患者具有基礎疾病多，個體間基線差異大，用藥復雜，多次住院治療，干擾因素多等特點。在設計RCT試驗時，一般選擇某個階段的患者，通過嚴格的入組標準，并排除具有合并癥的人群，限定在很小的人群進行臨床實驗。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者肺功能減低是一個動態變化并逐漸加重的過程，很多COPD的RCT臨床實驗只限定在中、重度或者急性加重的患者，很多早期、輕度肺功能沒有嚴重損害的COPD患者被多數的臨床RCT試驗排除在外，此外具有合并癥COPD患者往往亦被排除在某些RCT試驗以外。我國呼吸病學專家鐘南山院士在2016年歐洲呼吸學會年會(European Respiratory Society, ERS)上呼吁COPD的治療戰略要提前，對于早期無癥狀的患者使用支氣管舒張劑，提示COPD作為一個慢性氣流受限疾病，從起病初即應該受到重視。采取大數據的研究方法，還原真實世界的研究對于呼吸系統慢性疾病非常重要；②強調主動采集、上傳數據。基于“物聯網”的數據采集系統為BCT研究帶來可能性。BCT數據的采集是主動行為和被動行為的結合，且“主動”行為占主導地位。“被動行為”即研究者按研究計劃定期或不定期去采集的數據，時效性有限。而“主動行為”通過一些穿戴設備，源源不斷地向數據庫中心傳送數據。在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)研究中，目前通過經皮血樣飽和度儀，采集患者睡眠期間實時氧飽和數據上傳至數據中心，方便研究人員根據數據來監測某種治療措施，例如采用無創呼吸機參數設置是否合適，患者配合是否滿意來判斷臨床療效[7]。

成熟的臨床數據庫也為呼吸系統疾病，特別是呼吸危重癥研究帶來了契機。MIMIC-II數據庫全稱為重癥監護多參數智能監測數據庫Ⅱ(multiparameter intelligent monitoring in intensive care Ⅱ database)。該數據庫是對公眾開放的免費數據庫，主要用于重癥醫學的各種臨床研究。MIMIC-Ⅱ包含的信息有人口學特征、實驗室檢查、液體及藥物醫囑、病歷信息和護理記錄。另外一大塊內容包括高精度的波形記錄，如心電監護、呼吸波形監護、血壓、指測血氧飽和度等。通過注冊申請成功后就可以對全部數據下載，根據自己感興趣的研究內容展開研究分析[8]。在肺癌研究方面，美國癌癥研究所建立的SEER數據庫，美國國立癌癥數據庫(national cancer database, NCDB)儲存了大量的肺癌患者數據，包括患者的注冊編號、個人信息、原發病灶部位、腫瘤尺寸、治療方案、死亡原因等信息，隨著數據庫數據量增大、信息量豐富，利用這些數據庫進行的大數據分析越來越多[9]。除了這種開放的成熟數據庫，嘗試利用醫院自身的病歷系統進行大數據研究亦是未來發展趨勢。

然而，目前絕大多數醫院尚未建立起有效的信息化支撐體系，未能利用好醫院臨床信息系統已存在的大量臨床數據。臨床研究的數據采集與醫院臨床信息系統割裂，特別是不同醫院之間臨床信息系統錄入格式沒有統一化，尚難以共享多家醫療機構資源來滿足臨床研究需求。此外，臨床數據整合不夠，多種類型的臨床數據分散在多個應用系統中，缺少一個直接的以患者或疾病為索引的數據整合展示，因此，在目前信息化水平上進行大數據研究仍存在較大挑戰。

三、培養具備“大數據”思維能力的呼吸內科專業學位研究生

專業學位研究生是與學術型學位相對而言的，旨在為培養專業技術人才，目的是讓他們在具有扎實理論基礎的同時，還能更好地適應特定行業或職業的實際工作需要，使其成為應用型高層次專門人才。呼吸內科專業學位，培養目標是掌握醫學領域基礎理論和專業知識、具有較強的解決呼吸內科臨床實際問題的能力，同時具有跟蹤呼吸病學科前沿，將呼吸病學基礎科研與臨床緊密結合，具有轉化醫學頭腦的復合型醫療科技人才。然而，目前呼吸專業學位研究生培養仍存在較多問題，不是“重臨床，輕科研”就是“重科研、輕臨床”，難以在基礎科研和臨床工作兩者之間找到“平衡點”。大數據臨床研究解決了呼吸專業學位研究生臨床和科研孰重孰輕的問題，并可將兩者結合起來，使呼吸專業學位研究生的研究課題立足于臨床，通過大數據挖掘，解決臨床問題，滿足了呼吸專業學位研究生的培養目標。因此，研究生導師樹立并引導專業學位研究生大數據臨床科研的思維能力，對于專業學位研究生的培養過程至關重要。

1. 樹立重視全局的科研思維方式： 重視全局的思維方式一方面體現在關注單個個體的全程數據，例如儲存COPD單個患者自診斷以來所有數據，包括初次及后續肺功能檢查結果，用藥情況，急性加重次數，因為一些看似不相關，不被關注的指標最終可能會被納入BCT的研究中。另外一方面關注個體的人群，追求全集，這里提及的是“個體”，而不是“患者”，例如在進行大氣污染如霧霾、PM2.5和有毒有害氣體與呼吸道疾病相關性的研究中，針對的就是某個地區的所有人群，隨訪采集多年，使用大數據的研究方法，從大量的數據中挖掘、尋找大氣污染與呼吸系統發病的相關因素。

2. 改變由因到果推導的科研思維模式： 在大數據時代，不必非得知道現象背后的原因，而是要讓數據自己“發聲”。在小數據世界中，相關關系也是有的，但在大數據的背景下，相關關系大放異彩。通過應用相關關系，可以比以前更容易、更快捷、更清楚地分析事物。結合臨床研究具體來說，在以往的RCT臨床研究中，我們一般先假設一種想法，然后才設計臨床實驗，收集相關數據來測試這個想法的可行性。這就意味著我們最初的設計“因”影響甚至決定“果”。 舉一個肺癌領域研究中非常有名的靶向藥物“吉非替尼”的臨床研究，“吉非替尼”在2003年獲得用于含鉑兩藥和多西他賽化療后疾病進展的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者治療的快速審批資格，但此后因臨床試驗未證實其療效而被撤，實際上當時并不知道該藥只對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變患者有效，在研究設計之初未納入的患者沒有檢測EGFR基因是否存在突變，最終導致藥物被撤[10]。但隨后的IPASS研究、INFORM研究均選擇EGFR基因激活突變患者入組并證實“吉非替尼”有效[11]。2015年“吉非替尼”最終被美國FDA批準為具有EGFR基因激活突變非小細胞肺癌患者的一線用藥[12]。由此可見，RCT這種“先入為主”式的假設可以干預甚至決定臨床實驗的成敗。

在大數據時代，建立在人的主觀判斷基礎上的預設關聯已經不再可行，因為數據庫太大而且需要考慮的領域太復雜，而且隨著數據庫的擴大及人工智能系統成熟，不再需要人工設定一個關聯，不再需要建立在假設的基礎上，由事物的相關性分析取代事物的因果分析，在BCT文章中，不會再出現A和B方案的比較或限定小部分人群，而是把所有的可能性都納入，找出相關性最強的，希望得到哪種方案對哪些人群有效。例如上述“吉非替尼”治療肺癌的臨床研究，如果樣本量夠大，計算機數據分析能力足夠，亞組分析合理，很有可能在早期的臨床研究中就發現“吉非替尼”對EGFR突變非小細胞肺癌患者有效，避免假陰性結果的發布。

3. 兼顧BCT和RCT的思維模式： 如前所述，是不是BCT就可以取代RCT了呢？從本質上來說，BCT屬于觀察性研究，因此必然存在觀察性研究的缺陷，比如存在較多偏倚、基線資料難以均衡以及混雜因素難以控制等。我們必須承認，并不是所有的臨床問題都需要并且能夠通過大數據的方法得到正確的結論，主要是因為：①并非所有研究都需要BCT的方法驗證，RCT在部分研究中通過抽樣已經能給出很好的答案，沒有必要再去進行BCT研究；② 雖然數據量目前已經飛速發展，但樣本量還不足夠大，BCT研究也只能部分還原真實世界，仍然面臨存在偏倚甚至錯誤；③大數據統計學解決方案還不夠完善，對于某些復雜數據仍不能合理分析并給出解決方案。因此，目前的臨床研究還離不開RCT，兼顧RCT和BCT進行臨床研究，各取所長，在具體情況下具體分析，才能選擇到合適的研究方法。

總之，大數據時代的來臨，必將對臨床研究的理念和方法產生重要的影響，基于大數據的數據收集、分析方法適用于呼吸內科相關疾病的臨床研究。呼吸內科研究生導師在指導專業學位研究生科研選題中，應該充分利用大數據時代帶來的機遇，改變臨床科研理念，與時俱進，充分利用電子病歷、各類數據庫、網絡資源等“大數據”，培養呼吸內科專業學位研究生臨床科研思維，提高本專業臨床科研質量。

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400037 重慶，第三軍醫大學新橋醫院呼吸內科1400016 重慶，重慶醫科大學附屬醫院呼吸內科2

李琦，Email：liqioliver@sina.com

R37，R563

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2017-07-05)

(本文編輯：張大春)

徐瑜，劉煜亮，李琦. 呼吸內科專業學位研究生“大數據”臨床科研思維的培養[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 634-636.