上皮樣血管內皮瘤的診治進展

何苗 白平

·綜述·

上皮樣血管內皮瘤的診治進展

何苗 白平

上皮樣血管內皮瘤； 診斷治療； 預后

上皮樣血管內皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE) 是一種罕見的血管瘤，在所有血管瘤中比例小于1%，具有上皮樣組織細胞外觀，起源于血管內皮或前內皮細胞。最常發生于肝臟(21%)，其次是肝和肺同時受累(18%)，肺單獨受累(12%)，骨單獨受累(14%)[1]。也可發生于頭頸部、乳腺、淋巴結、縱膈、腦、腦膜、脊柱、皮膚、腹部和其他組織。1975年由Dail和Liebow首次對一例肺EHE(P-EHE)進行描述，最初認為是支氣管肺泡癌侵入鄰近血管和小氣道，故命名為血管內細支氣管肺泡癌。1982年Weiss和Enzinger首次提出上皮樣血管內皮瘤的概念，認為其生物學特征介于血管瘤和血管肉瘤之間。Corrin等[2]使用免疫組織化學技術發現這種腫瘤細胞存在內皮細胞系分化譜。Weldon-Linne等[3]使用電子顯微鏡證實了這些發現，并發現了這些腫瘤細胞彌漫性胞漿染色和VⅢ因子相關抗原。WHO于2002年將EHE歸類為具有潛在轉移能力的局部侵襲性腫瘤中[4]。EHE發病率小于百萬分之一，國內外研究較少，在多數P-EHE研究中，女性患者多見(男 ︰女 1︰4)，胸膜EHE患者似乎多為男性。常見于中年患者，兒童及老人也有報道。發病年齡范圍為7～83歲，中位發病年齡是36歲。

EHE發病機理仍不清楚。在分子水平上，不同的血管生成刺激因子可引起內皮細胞增殖。單核細胞趨化蛋白-1是上皮樣血管內皮瘤增殖所必須，可能通過刺激內皮細胞增殖而促進血管病變發展。Errani等[5]發現t(1;3)(p36.3;q25)異位，染色體3q25上的WWTR1基因和染色體1p36.23上的CAMTA1基因在EHE中反復發生異位重組。最近，Mascarelli等[6]發現YAP1重新排列在轉錄因子3中(TFE3)-重排EHEs，YAP1-TFE3融合子集主要發生在平均年齡30歲的患者，形成一個穩定的血管特征結構。一個新的發病機制假說是慢性巴爾通體氏桿菌感染，通過誘導血管內皮因子介導的血管增殖，上調有絲分裂和促炎基因致細胞骨架重排和抑制內皮細胞凋亡。

一、EHE的診斷方法

1. 臨床表現： EHE的臨床表現因發生部位不同而有很大差異。P-EHE通常在體檢中意外發現，50%～76%的患者無癥狀，或只有一些輕微的非特異性癥狀。P-EHE典型癥狀是呼吸道癥狀(呼吸困難、咳嗽)和胸痛，少數患者有咯血、咯痰、貧血、杵狀指和消瘦。肝EHE(H-EHE)可表現為右上腹不適、疼痛、黃疸。骨轉移及50%骨皮質受累時或骨轉移時有病理性骨折風險，轉移至椎骨可能導致脊柱壓縮，可能會出現感覺異常、肌力下降和截癱。可累及體表任何部位皮膚，皮損形態呈多樣性，可為孤立或多發的皮膚紅斑、丘疹、斑塊及皮下結節樣損害，也可表現為難愈性潰瘍。發生于軟組織常表現為肢體表淺或深部的孤立性質韌腫物，可伴疼痛、腫脹。發生于顱內可出現視力障礙、聽力下降、眩暈、頭痛等[7]。溶血性貧血、凝血異常很少報道。通常男性(50%)因主觀癥狀被檢出率較高相對于女性(8%)。

EHE是一個非常異質性腫瘤，可發生于全身多個組織器官，當多個組織受累時，很難確定它是多源性腫瘤，還是起源于一個器官而轉移至其他組織。有時可通過分化程度和上皮細胞標記的缺失來分辨原發灶和轉移灶[8]。P-EHE可通過血管、淋巴管、胸膜轉移，肺內轉移一般是連續性的。遠處血行轉移主要是肝轉移，但皮膚、骨、漿膜、脾、扁桃體、腹膜后、腎、結腸轉移也有罕見報道。

2. 實驗室檢查： 白細胞計數通常正常。白細胞總數、血沉、血清蛋白常常無明顯異常。當侵犯肝臟時，白細胞計數、血清堿性磷酸酶、門冬氨酶氨基轉移酶、γ-谷氨酰氨基轉移酶、淀粉酶、脂肪酶常升高。尿液分析一般是正常的。

3. 影像學方法： 影像學評價必須盡可能完整。P-EHE影像學表現比較有特點，最常見雙肺邊界清楚或模糊的周圍性多發結節影(60%)，主要位于雙下肺中小型血管和支氣管中，直徑多數小于1 cm，也可達2 cm，隨訪胸片或CT可發現其很少或幾乎不生長。也可表現為孤立肺結節(10%～19%)，直徑可達5 cm?？砂榉伍T、縱膈淋巴結腫大，小葉間隔增厚和肺磨玻璃影等間質改變，胸膜轉移可見胸膜增厚及或胸腔積液。X線上鈣化影不常見，但組織學檢查常見鈣化和壞死結節的骨化中心。H-EHE表現為位于肝周邊區的多發結節，可融合成巨塊狀，邊界不清。因病灶周邊腫瘤細胞活躍，血供豐富，中心區富含基質，影像學增強掃描可能呈現類似血管瘤的向心性強化或動脈期顯著環形強化，門靜脈期及延遲期邊緣持續強化等改變[9]。腫瘤的纖維基質成分可在周圍肝實質產生一種纖維收縮反應，影像學可表現出少見的“包膜回縮征”。由于病灶起源于靜脈，肝內靜脈主干或分支終止于病灶，可能形成具有影像學特點的“棒棒糖征”[10]。骨轉移瘤在X線和CT上表現為均勻增強的溶骨性變化，無基質礦化。病變可局限在骨皮質或髓質，也可延伸至軟組織，可觀察到軟組織腫脹。病理性骨折時骨膜反應和鈣化少見。但僅有少數患者呈現上述典型表現，單憑影像學檢查誤診率極高。

在MRI成像中沒有特定的信號強度模式，最常見低強度T1加權像，高中等強度T2加權像，注射造影劑后都均勻強化。超聲檢查著重檢查腫瘤血管，鑒別動靜脈畸形或動脈瘤。

某些情況下，正電子發射成像和骨顯像可用于評價其他組織病變。最近有在這種腫瘤中脫氧葡萄糖攝取增加的報道。

4. 病理學方法

(1)組織細胞學檢查: 瘤細胞具有上皮樣形態，細胞質豐富，嗜酸性，電鏡下胞質內見空泡，可見特征性的Webiel-Palade小體。有時細胞質空泡較大而致核扁平，細胞可呈印戒外觀，空泡內偶見紅細胞[12]。核為異型性小，核分裂像少(1-2/10HPF)。瘤細胞排列成條索樣、小巢狀或單個散在分布于基質中。腫瘤邊界常不清，多呈浸潤性生長，病灶周邊瘤細胞豐富，中央富于間質而細胞成分少，呈大片黏液樣或纖維狀，在不同的發生部位，其組織學形態均有獨特的特點。P-EHE瘤結節切面呈橡膠樣，灰白或黃棕色，無包膜。病變中心可見凝固性壞死、透明樣變、鈣化及骨化，結節周圍瘤細胞豐富，腫瘤細胞延伸到鄰近的肺泡，以一種微波狀的形式生長到呼吸道和膜細支氣管的腔內，而肺泡彈性框架基本上被保留。骨EHE瘤組織多灶分布，呈分葉狀生長，背景內可見軟骨樣及玻璃樣變基質，瘤細胞與骨組織分界不清。

(2) 免疫組織化學檢查: 多種血管內皮蛋白對EHE具有鑒別作用，常見CD31、CD34、FVⅢ Rag、Fli-1等。Fli-1蛋白是由內皮細胞、T細胞和巨核細胞表達，它在識別血管腫瘤包括EHE是有用的，是最具特異性的內皮免疫標記。據報道超過90%的血管腫瘤表達CD34，但特異性差，各種軟組織腫瘤也有表達。與此相反，CD31是一個相對特異性血管腫瘤標志物。一些學者認為，Fli-1和CD31在鑒別診斷上是一個理想組合[12]。平足蛋白(podoplanin)是由淋巴管內皮細胞特異表達，被報道在H-EHE是一個有用的診斷標記。部分EHE細胞角蛋白弱表達或局灶陽性。骨EHE上皮膜抗原EMA和CD68陽性，而前列腺EHE p63和PSA陽性。內皮標記物ERG是ETS家族轉錄因子，在血管內皮細胞中表達，ERG致癌基因融合發生在前列腺癌的亞型、急性髓細胞白血病和尤文肉瘤。Miettinen等[13]報道96%血管肉瘤和EHE的內皮細胞表達ERG。

二、鑒別診斷

P-EHE的常見影像學表現為肺部多發結節，缺乏特異性，易誤診、漏診。許多肺部疾病呈現多發結節性病變，如：①腫瘤性疾病：原發性支氣管肺癌(primary bronchogenic carcinoma)，特別是支氣管肺泡細胞癌(bronchoalveolar cell carcinoma)、轉移性肺癌(metastatic lung cancer)、肺肉瘤(pulmonary sarcoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、良性血管腫瘤，如血管瘤(hemangioma)、淋巴管瘤(lymphangioma)、惡性血管瘤(malignant hemangioma)，如血管肉瘤(angiosarcoma)、卡波氏肉瘤(Kaposarcoma)、多發鈣化性纖維性腫瘤(calcified fibrotic tumors)、肺細胞瘤(lung cell tumor)等；②肉芽腫性疾病(granulomatous disease)：炎性肉芽腫(inflammatory granuloma)、玻璃樣變肉芽腫(hyalinizing granuloma)、韋格納肉芽腫(Wegner granuloma)、結節病(sarcoidosis)；③感染性疾?。航Y核(tuberculosis)、曲霉菌病(aspergillosis)、組織胞漿菌(histoplasm)??；④其他如塵肺(pneumoconiosis)、肺動脈畸形(pulmonary arterial abnormality)、淀粉樣變性(amyloidosis)等。H-EHE通常多發且肝左、右葉均受累，極易誤診為肝轉移瘤，也需和肝膽管癌(biliary tract carcinoma)、血管瘤(hemangioma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、肝硬化(liver cirrhosis)、靜脈閉塞性疾病(vein occlusive disease)等鑒別。

鑒別診斷依賴于組織細胞學特征及免疫組織化學檢查(特別是血管內皮細胞標記物)。淀粉樣變性剛果紅染色陽性，肉芽腫病的非特異性炎癥浸潤，多發鈣化性纖維性腫瘤可見致密透明的膠原組織，存在砂粒體和淋巴細胞浸潤[14]。肺細胞瘤，原名硬化肺血管瘤，是一種良性腫瘤，它是由Ⅱ型上皮細胞分化來源腫瘤，必須與P-EHE相鑒別[15-16]。肺腺癌細胞質空泡不含紅細胞，而細胞角蛋白和上皮細胞膜抗原彌漫陽性。惡性間皮瘤的細胞異型性小，兩種色調的細胞質，細胞質空泡缺乏，間皮標記陽性如鈣結合蛋白、細胞角蛋白5/6、WT-1)。黑色素瘤具有更大的細胞異型性，頻繁的有絲分裂，有壞死碎片和黑色素，S100蛋白、MART-1及其他黑色素細胞標記物表達。上皮樣血管肉瘤的細胞體積更大，核有絲分裂更活躍更突出，核仁更大和多形性，細胞團緊密銜接，Vim、CK陽性。上皮樣肉瘤細胞異型性明顯，血管標記物陰性，CK、EMA陽性[11]。腦膜瘤位于顱內，血管標記物陰性，細胞角蛋白及S100蛋白陽性[17]。

結合臨床表現、影像學檢查、組織細胞學特征(血管分化)和免疫組織化學(血管標記物表達)可以確保正確的診斷[18]。

三、治療方法

由于EHE患病率低，病例少，可選的治療方法少，目前沒有標準治療。如果巴爾通體感染被證實，通過消除細菌感染，切斷巴爾通體誘導血管生成和增殖的信號，將是合理的治療[6]。當病變小、數量有限時，首選手術切除治療，可獲得良好的效果，輔助化療或放療的作用尚不確定。放療通常用于術后殘留病灶，預防局部復發，對于骨轉移患者也具有較好的效果。廣泛轉移患者首選化療，然而治療是否有效仍未被證實。

單個P-EHE結節患者，楔形切除和解剖切除具有相同生存時間，肺門淋巴結切除的預后價值尚不清楚[19]。有報道雙肺結節患者中，使用干擾素2(抗血管生存特性)可獲得部分或完全緩解，也有結節自發衰退的報道[20]。胸膜EHE完全手術切除是不可能的，Pinet等[21]報道了1例胸膜EHE患者使用依托泊苷聯合順鉑化療而獲得完全緩解。雙側多個肺結節患者，化療、糖皮質激素、硫唑嘌呤、多種楔形切除、或單純隨訪等多種治療方案可供選擇?？ㄣK聯合紫杉醇是目前最常用化療方案，部分患者可從化療中獲益。鑒于其血管源性，抑制血管生存也許是轉移性EHE的合理治療方法。有報道對于6個有良好耐受性的進展期P-EHE患者，使用貝伐單抗聯合白蛋白紫杉醇治療，其中1例部分緩解，1例穩定，4例進展[22]。對于非胸部EHE患者，使用沙利度胺治療，5例患者中2例獲得部分緩解，1例穩定，2例進展的患者在48個月的隨訪中使用來那度胺后可獲得穩定[22]。

H-HEH發生在正常的肝組織，使得手術切除成為首選治療，然而本病多灶性特點，超過90%病例無法手術切除，肝移植成為一種治療手段且療效相對較好。因本病罕見，僅有小樣本的病理報道，但整體效果普遍較為理想。歐洲移植注冊中心報道了51例接受肝移植的HEHE患者其1年、5年、10年生存率分別為93%、83%和72%[23]。Mehrabi等[24]通過多中心文獻回顧總結了128位HEHE患者肝移植后1年、5年生存率分別為96%和55%。在這些報道中，肝門部淋巴結受累、腫瘤血管侵犯或存在遠處轉移對生存期均無影響。因此，在選擇H-EHE患者行肝移植時，即使存在肝外病變，也可能有好的長期療效。

骨腫瘤應行根治性切除術和關節重建。單發病灶首選整塊切除，多發病灶截肢是必要的。發生病理性骨折時給予臨時內固定及止痛治療[25]。還可以選擇射頻消融，它可以減少骨熱損傷，縮小手術范圍而獲得更好的術后美觀，還可能避免截肢。

因EHE生長緩慢的生物學特性，放療被證明是無效的。但放療結合手術治療可獲得有效的局部控制，特別是腫瘤不可切除時。骨EHE術后給予60Gy分23次共23 d的局部放療，顯示出良好的耐受性，在6個月、12個月、24個月的隨訪中，未出現局部復發或遠處轉移[26]。乳突EHE術后，給予殘留灶33次共計5 940cGy的術后輔助放療，八年后影像學檢查和臨床表現均顯示無復發[27]。除了P-EHE，由于他的多變性和放射生物學特點，放療在這個復雜和罕見的疾病治療中占有非常重要的角色。在至少一年的隨訪中，所有證據都支持放療可用于局部疼痛控制，并具有良好的耐受性，可以提高生活質量。對于EHE局部控制的放療劑量還沒有共識，因為EHE的低發病率和有限生存時間，需要進一步研究。

四、預后及死因

EHE的生物學行為和轉移潛能因發生部位不同而有很大差異，沒有一項單一可靠的參數可以作為預測其生物學行為的獨立指標，但總體來說，其病程發展比較緩慢。與其他惡性腫瘤不同EHE組織學分級不能預測其惡性生物學行為，形態良好的EHE同樣可發生轉移，有些病例雖然發生于深部軟組織累及血管，但仍呈良性經過而未見轉移。盡管有些軟組織病例發生了區域淋巴結轉移，但死亡率反而較低。也有人認為腫瘤的轉移并不影響預后，因為有些患者發生轉移后，還能存活多年。

Deyrup等[28]回顧分析了49例軟組織EHE患者，結果顯示核分裂活性增加和腫瘤大小與生存率相關，腫瘤部位、細胞異型性、有無壞死及梭形細胞無明顯意義。核分裂像>3個/50HPF和腫瘤直徑>3 cm者預后最差，被視為高危險組，無此兩種特征視為低危險組，兩組轉移率分別為32%和15%，故建議根據組織學特征(核分裂率和腫瘤大小)找出需要進行侵襲性治療的高危險組患者，因兩組具有明顯不同的預后[29-30]。

P-EHE患者中位生存時間是4.6年，范圍為6個月至24年。Gomez-Arellano等[8]報道發生于軟組織、肝、肺的EHE患者4年死亡率分別是13%、35%和65%，轉移率分別為20%、25%和15%。文獻報道，EHE的1年OS是90%，5年OS是73%，而進展期EHE的1年OS和5年OS分別為53%和24%(進展后中位生存期為1.3年)[1，8]。無癥狀P-EHE中位生存期為180個月，部分可自然消退。有肺泡出血、咯血、胸腔積液或貧血的患者中位生存較低(根據Bagan等[19]的研究，0S小于1年)。有文獻報道，肝門轉移或肝臟轉移的患者預后較差，平均生存時間為2.2年[1]。EHE平均進展時間為2.2年(0.3～22.3年)，但有腫瘤轉移者生存時間不一定減少，只要病變局限，骨和內臟轉移并不影響生存，但多器官受累具有明確的生存劣勢。相反，認為出現3個及以上骨轉移病灶、腹水為不良預后因子。

因為腫瘤結節體積緩慢增大和數量的逐漸增加，可破壞肝、肺等器官，疾病晚期大多數患者死于肝功能衰竭和呼吸衰竭。雙肺病變的患者，影像學發現肺泡出血(間質改變，毛玻璃樣變)和血性積液，死亡原因常常為急性呼吸衰竭[19]。少數患者死于肺外擴散，主要是肝臟、骨轉移。

綜上所述，EHE患病率極低，臨床及影像學表現缺乏特異性，易誤診漏診，確診主要依靠組織細胞學和免疫組織化學等病理學檢查。目前沒有標準的治療，早期首選手術治療，化療、抑制腫瘤血管生成、手術聯合放療、器官移植或單純隨訪等多種治療方案可供選擇。放療可能是一個好的治療選擇，但標準的放射劑量需要進一步的研究。隨著現代診療技術的不斷發展，可對患者進行基因檢測，發現EHE特有的突變靶點，針對靶點設計靶向藥物來改善患者的預后生存，但目前對其確切的分子特征認識尚不清楚，由于該類疾病罕見，臨床病例收集困難，需要進一步的深入研究。隨著新型抗腫瘤血管生成藥物的應用，腫瘤免疫治療研究的進展，有關EHE的治療和預后尚需要有價值的大樣本加以臨床研究。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.032

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2017-09-02)

(本文編輯：王亞南)