單核細胞趨化蛋白-1與肺部疾病關系的研究進展

陳婧 馮喜英 關巍 華毛 久太 杜發茂

·綜述·

單核細胞趨化蛋白-1與肺部疾病關系的研究進展

陳婧1馮喜英2關巍2華毛2久太2杜發茂2

單核細胞趨化蛋白-1； 肺部疾病； 細胞因子

單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)是一種具有趨化效應的細胞因子，因氨基酸序列N端最早出現的兩個半胱氨酸排列相鄰而屬于趨化因子CC亞家族，主要趨化單核/巨噬細胞、淋巴細胞等炎性細胞向病變部位聚集并被激活產生各種細胞因子，導致炎癥產生與發展。主要由巨噬細胞、內皮細胞、單核細胞、樹突細胞、上皮細胞等分泌，在促炎反應、血管重塑、腫瘤形成和轉移、組織修復等方面發揮著重要作用。MCP-1與臨床多種疾病發病相關，現就MCP-1及其在肺部疾病最新研究進行綜述。

一、MCP-1的概述

1. MCP-1 的結構及來源: MCP-1是一條堿性的單鏈蛋白，前體含99個氨基酸，切除前體前端23個氨基酸殘基構成的信號肽后即為成熟蛋白[1]。MCP-1內含4個半胱氨酸殘基,在11與36號位、12與52號位上并在兩者間形成兩個鏈內二硫鍵，呈現出兩個環形結構，這一結構可能為發揮生物活性所必須。MCP-1分子N端氨基酸序列對趨化功能十分重要，該N端可以與受體結合并發揮生物學活性，而該N端某些氨基酸缺失則可成為MCP-1抑制劑，阻斷下游信號傳導，不能產生單核細胞趨化效應，從而認為該N端可能是其趨化功能區[2]。MCP-1在感染、組織損傷、炎癥等病理條件下產生，單核細胞、系膜細胞、成纖維細胞、小膠質細胞和內皮細胞等多種細胞均可表達[3]。

2. MCP-1的受體: MCP-1存在多種受體，包括CCR1、CCR2、CCR4、CCR5、CCCKR2A和CCCKR2B等，但CCR2是主要結合受體。CCR2是存在于單核細胞、淋巴細胞等多種類型細胞上的G蛋白偶聯受體，編碼基因位于3號染色體，因剪切方式不同致羧基末端差別而分為CCR2A和CCR2B，其中CCR2B占90%，是主要功能形式。CCR2與胞外MCP-1結合經磷脂酰肌醇途徑將胞外信號轉為胞內信號，產生炎細胞浸潤、內皮細胞遷移等一系列生物學效應。CCR2與MCP-1結合并非固定，CCR2還可與單核細胞趨化蛋白-4等趨化因子結合，在特定組織和MCP-1與CCR2 結合所引發的效應類似。

3. MCP-1的生物學功能: MCP-1的主要功能包括：①參與炎癥反應：MCP-1趨化并激活單核/巨噬細胞，分泌多種細胞因子參與炎癥反應，還可趨化自然殺傷細胞、淋巴細胞向炎癥處聚集；②參與免疫調節：MCP-1趨化并激活嗜堿性粒細胞，使其脫顆粒釋放組胺，誘導肥大細胞釋放5-羥色胺等參與免疫調節；③影響T細胞的免疫功能：研究表明MCP-1激活單核/巨噬細胞分泌白介素-12，誘導初始CD4+T細胞分化為Th1細胞[4]；④其他作用：在血管形成、間質纖維化、組織修復、腫瘤發生、發展等過程起作用并可影響中性粒細胞分化[5]。

二、MCP-1與肺部疾病的關系

1. MCP-1與慢性阻塞性肺疾病: 肺組織慢性炎癥是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)發病重要機制之一。研究顯示，動物COPD模型組肺組織、肺泡灌洗液中MCP-1表達顯著增高[6]，提示MCP-1參與COPD發病過程。國內研究顯示COPD患者痰MCP-1濃度顯著高于對照組，并且痰MCP-1濃度與FEV1%呈顯著負相關，提示MCP-1與COPD 氣流受限有關[7]。MCP-1參與的發病機制可能為：①MCP-1趨化巨噬細胞到達炎癥組織并活化巨噬細胞釋放溶酶體酶和超氧陰離子，分泌腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、金屬蛋白酶等炎癥介質導致基底膜降解、上皮細胞損傷和壞死，肺氣腫形成；②氣道損傷的同時，MCP-1還可參與到肺、支氣管修復而引起氣道重塑，MCP-1激活巨噬細胞通過自分泌或旁分泌使轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)增加，刺激成纖維細胞合成膠原纖維，使支氣管狹窄，應激性增加，氣流持續受限。

2. MCP-1與肺栓塞: 有研究表明，肺血栓栓塞大鼠模型中MCP-1在肺組織、肺動脈顯著表達[8-9]，且MCP-1表達升高同時可見血管周圍炎性細胞聚集[9]。以上研究表明，MCP-1在急性肺栓塞肺血管炎癥及肺組織損傷中起一定作用。急性肺栓塞后肺動脈壁炎癥損傷可導致血管不能完全恢復原有結構和功能,存在肺血管重建。其過程主要為在趨化因子作用下平滑肌細胞移向動脈內膜并增殖。張運劍等[9]通過制備肺栓塞模型時發現栓塞2周內MCP-1主要在肺動脈平滑肌細胞和血管周圍巨噬細胞上呈持續高表達，病理可見肥大、分布較紊亂的平滑肌細胞移向動脈內膜，表明MCP-1可趨化肌細胞并促使其增殖參與肺動脈重構。目前有研究顯示急性肺栓塞后1 h、4 h和8 h時點上肺栓塞組MCP-1表達及平均肺動脈壓值均較對照組顯著增高，而相同時間點肺栓塞+MCP-1抗體組平均肺動脈壓值及MCP-1水平均較肺栓塞組明顯降低，考慮急性肺栓塞后MCP-1的表達可能參與肺動脈壓力的形成[10]。

3. MCP-1與肺間質纖維化: 肺纖維化形成機制仍不明確，肺臟病理顯示早期為肺泡炎改變，隨病情發展，上皮壞死脫落，基底膜破壞，肺泡及間質中成纖維細胞、纖維蛋白增多，肺泡結構發生改變，直至肺間質纖維化形成。有研究證實，肺纖維化動物模型肺組織MCP-1表達顯著高于對照組[11]。李學軍等[12]動態監測MCP-1水平，結果顯示模型組血漿MCP-1含量顯著升高，且不同時間段血漿MCP-1水平均高于對照組，與肺纖維化過程相平行，提示MCP-1對肺纖維化形成具有重要意義，血漿MCP-1水平有可能用于肺纖維化早期監測，降低MCP-1水平可能減緩其進程。肺間質纖維化呈進行性發展，纖維化過程不能自行停止，肺泡不能完全修復，恢復原有結構及功能，目前認為肺泡-毛細血管屏障完整性破壞，上皮和內皮細胞再生失敗造成組織纖維化，而肺間質纖維化發展的必要條件是持續損傷、抗原刺激[13]，但其機理仍未闡明，多種機制參與肺纖維化發病，需更深入探索。

4. MCP-1與肺癌: MCP-1與多種腫瘤血管形成、炎細胞聚集及轉移密切相關[14]。有研究顯示非小細胞肺癌患者肺組織MCP-1表達較對照組明顯增加，有淋巴結轉移較淋巴結未轉移患者MCP-1表達增高，且與非小細胞肺癌微血管計數密切正相關，認為MCP-1在肺癌的發展、轉移等方面發揮作用[15]。還有研究認為，肺癌患者血清MCP-1濃度顯著升高，但趨化活性并無相應提升，可能是肺癌患者體內不能有效抵抗腫瘤的機制之一[16]。目前已知人腫瘤細胞表達MCP-1趨化血液中單核細胞聚集于腫瘤組織并在腫瘤微環境下形成腫瘤相關巨噬細胞，腫瘤相關巨噬細胞主要表現為具有促進腫瘤生長作用的M2型[17]。MCP-1還可直接和間接誘導腫瘤新生血管形成，進而促進了經血道途徑腫瘤組織的轉移，MCP-1通過趨化單核細胞進入腫瘤組織并激活其釋放血管內皮生長因子、TNF-β等血管生成因子間接參與血管形成，并可與內皮細胞CCR2受體直接結合趨化內皮細胞定向運動誘導血管形成。國內研究發現，MCP-1-2518A/G基因多態性與肺癌發病具有相關性，AA基因型個體患病的相對風險度高，將肺癌組加以亞型分析，分別在非小細胞肺癌組、小細胞肺癌組與健康人群中比較，結果顯示該基因多態性僅與非小細胞肺癌相關，且AA型個體患病相對風險度高[18-19]。

5. MCP-1與肺結核: 人體感染結核桿菌后，MCP-1趨化單核細胞、自然殺傷細胞、淋巴細胞聚集于感染部位吞噬和殺滅結核桿菌[20]，并形成肉芽腫阻斷結核桿菌侵入周圍組織[21-22]。有研究證實，肺結核患者血清MCP-1水平明顯增高[23-24]，對體外單個核細胞用結核抗原刺激后，上清液MCP-1表達在健康組和肺結核患者組均明顯增加[25]。MCP-1 的表達對機體清除結核桿菌以及肉芽腫的形成具有關鍵作用[22]。研究顯示MCP-1參與趨化單核細胞聚集及結核結節的形成[21]。同時有研究顯示，MCP-1受體缺乏小鼠肺內感染結核桿菌后，巨噬細胞和淋巴細胞募集明顯受限，病死率較正常小鼠明顯增高，表明MCP-1在抗結核免疫中發揮著重要作用[20]。目前有學者認為MCP-1有可能用于結核診斷和監測疾病嚴重程度，但不能鑒別結核潛伏和活動性感染[25]。MCP-1的表達是宿主抵抗結核桿菌的關鍵[22、26]，但有研究者認為高表達MCP-1增加肺結核的易感性，不利于宿主抵抗結核桿菌感染[27-29]，原因可能是高水平的MCP-1增強了體內Th2型反應或抑制IL-12的合成，也可能是單核/巨噬細胞敏感性降低所致。近年來認為宿主遺傳易感性在肺結核發病中可能起一定作用，國內學者發現MCP-1-2518位點GG基因型與肺結核發病具有相關性，認為GG基因型可能是漢族人群肺結核發病的易感基因型[30-31]，并注意到GG表型患者血清MCP-1濃度高于其他兩種表型[31]。但在不同地區、不同種族間結果并不一致，對西非、美國和阿根廷人群的研究顯示兩者并無相關性[32]。

綜上所述，MCP-1參與多種肺部疾病的發病過程，但MCP-1在不同肺部疾病發生、發展中的調節機制未完全明確，在不同肺部疾病細胞因子網絡間的相互作用機制有待進一步研究。同時通過上述研究，考慮在肺部疾病中對MCP-1水平進行干預可能在一定程度上延緩疾病進展。目前對MCP-1水平調節作為一種治療措施已在多種疾病模型上進行研究，MCP-1相關調節劑分為抑制MCP-1生成劑、MCP-1拮抗劑、MCP-1受體拮抗劑和DNA疫苗。MCP-1功能廣泛，具有極好的研究前景，探討MCP-1水平與肺部疾病發病及病情嚴重程度的關系，對MCP-1在具體疾病條件下所引發的效應及效應機制進行進一步研究，并探索肺部疾病發病機制中MCP-1與相關細胞因子間相互作用關系，可以為肺部疾病的診治和預防提供新的切入點。

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810001 青海，青海大學1810001 青海，青海大學附屬醫院呼吸內科2

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2017-07-23)

(本文編輯：王亞南)

陳婧，馮喜英. 單核細胞趨化蛋白-1與肺部疾病關系的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 601-603.