肺肉瘤樣癌的臨床病理特征及分子特點研究進展

王麗麗 張靜 梁小龍 梁智勇

·綜述·

肺肉瘤樣癌的臨床病理特征及分子特點研究進展

王麗麗 張靜 梁小龍 梁智勇

肺肉瘤樣癌； NSCLCs； 病理特征

肺肉瘤樣癌(pulmonary sarcomatoid carcinomas, PSCs)是一組分化極差、含有肉瘤或肉瘤樣分化的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancers, NSCLCs)，具有高度侵襲性，常見于中老年吸煙人群，發病率占肺癌總數的0.1%～0.4%[1-2]。PSCs臨床特征與其他非小細胞肺癌相似，治療方式主要為手術切除和術后輔助放化療[3]，但有文獻報道認為，術后放療和化療對其預后無明顯改善[4]。目前組織學研究認為，PSCs是一組起源于相同原始上皮，經上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)及完全性間葉表型關閉(switch off)后形成的一組轉化性癌[5]。2015版WHO將肺肉瘤樣癌分為五個亞型：多形性癌(pleomorphic carcinoma, PC)、梭形細胞癌(spindle cell carcinoma, SCC)、巨細胞癌(giant cell carcinoma, GCC)、癌肉瘤(carcinosarcoma, CS)和肺母細胞瘤(pulmonary blastoma, PB)，腫瘤惡性程度依據TNM分期和分級[6]。PSCs臨床罕見，預后差，誤診率較高。目前臨床上針對PSCs患者常用的免疫組化檢測指標主要包括兩大類：一類是上皮生物學標記物，包括：細胞角質蛋白(cytokeratin, CK)、上皮細胞膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)、抗細胞角蛋白單克隆抗體(anti-pan cytokeratin antibody, AE1/AE3)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)等；另一類是間質細胞生物學標記物，包括：波形蛋白(Vimentin)、結蛋白(desmin)、CD68和膠原蛋白Ⅳ(collagen Ⅳ)等[7-8]。目前研究發現，在PSCs上皮和肉瘤兩種成分區域，上皮標記物和間質標記物均可呈陽性表達，提示PSCs中的兩種腫瘤成分有可能來自相同起源的細胞。但是，不同亞型的診斷有時還需進行特殊的生物學標記物檢測，例如，CgA、NSE、降鈣素、胃泌素、突觸素、生長抑素、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)和甲狀腺轉錄因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)等。然而，鑒于該類疾病較為罕見，目前對該疾病的認識尚不太清楚。因此，本文就肺肉瘤樣癌的臨床病理特征及分子特點研究進展作一綜述，以期提高病理及臨床醫生對PSCs的認識和診斷水平。

一、PSCs的臨床病理特征

1. 多形性癌的臨床病理特征: 多形性癌是一類含有梭形細胞和/或巨細胞或只由梭形細胞和/或巨細胞成分組成的NSCLCs， 其中梭形細胞和/或巨細胞成分至少為10%，這些NSCLCs可以是鱗狀細胞癌、腺癌或大細胞癌[9]。臨床上，常見于吸煙者，平均發病年齡為60歲。常表現為肺上葉周邊型腫瘤，體積較大，通常直徑>5 cm[3]。臨床癥狀與其他非小細胞肺癌相似，主要表現為咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難、體重減輕和發熱等。超過50%的患者在診斷時已發生胸膜、胸壁或縱膈浸潤，胃腸道和腹膜后轉移也較常見[10]。最常見的影像學表現為肺上葉周邊型腫塊，增強掃描腫塊呈不規則厚環狀強化，中央顯示不規則密度減低區，邊界不清，通常會侵及鄰近的胸膜[3]。也有部分多形性癌的影像學表現與其他肺癌的影像學表現相似。預后差，放化療有可能延長患者的生存期[11]。間質細胞生物學標記物vimentin、SMA、desmin和fascin陽性有助于多形性癌的診斷[12]。此外，由于該類腫瘤分化差，AE1/AE3和EMA鑒別肉瘤成份的上皮樣分化極其重要。

2. 梭形細胞癌的臨床病理特征: 梭形細胞癌被定義為幾乎全部由梭行腫瘤細胞構成的NSCLCs，缺乏腺癌、鱗癌、巨細胞癌或大細胞癌的排列結構。腫瘤內可見彌漫散在分布和局部密集的淋巴漿細胞浸潤，少數病例要與肌纖維母細胞瘤鑒別。Humphrey等[13]的研究認為在肉瘤樣成分中表現出上皮分化的肺癌應視為梭形細胞癌。腫瘤表現為巨大的腫塊，易侵犯胸壁引起肋骨破壞[14]。腫瘤可呈現中央型和周圍型兩種類型。臨床上中央型SCC常表現為反復發作、難以治愈的肺炎及相應癥狀，影像學表現為肺不張、胸膜增厚和淋巴結腫大等征象；周圍型SCC表現為胸痛、咯血等，影像學表現為單個球型病灶，邊界清晰，惡性征象明顯，如分葉、空泡征和臍凹征，鈣化灶及衛星灶不常見[15]。 目前認為其預后較侵襲性鱗癌好，可能與腫瘤內大量淋巴結增生導致較強的細胞免疫有關，另外，術后常規的輔助治療可能也與該疾病的預后有關[15]。目前有助于該疾病診斷的免疫組化指標有，細胞角蛋白(cytokeratin, CK)，波形蛋白(Vimentin)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)和癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)。有研究認為CK陽性或EMA陽性，提示患預后不良，而Vimentin陽性提示預后較好[15]。臨床上，單純的梭型細胞癌與肉瘤鑒別非常困難，需要聯合CK、Vimentin、CEA和平滑肌標記物共同診斷。此外，由于該類腫瘤分化差，角蛋白抗體和EMA常用來鑒別肉瘤成份的上皮樣分化。但目前由于該疾病的發病率較低，對該疾病的認識上不太清楚，仍需病理學家和臨床醫生在超微結構、免疫組化和臨床特征上多方面觀察，進一步揭示該疾病的發病機制。

3. 巨細胞癌的臨床病理特征： 巨細胞癌是一組由多形的多核和或單核腫瘤性巨細胞構成的NSCLCs，腫瘤由大的、多核和奇異核的細胞組成，瘤細胞核具有明顯的多形性，核呈分葉狀，瘤細胞間黏附性差，間質可見豐富的炎細胞浸潤。患者發病年齡較大，男性多見，多數伴有吸煙史[14]。臨床表現與一般肺癌相似，如咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸痛等。與其他類型的NSCLCs相似，GCC患者預后較差。影像學特征表現為，高密度的巨大腫塊、邊緣完整、光滑，無明顯的分葉征和毛刺征，易發生胸壁侵犯[16]。由于多數患者在診斷時已發生遠處轉移，因此，手術不作為該疾病的常規治療手段。但細針穿刺活檢有助于改善該類患者的生活質量[17]。巨細胞癌中CK、EMA呈陰性表達，vimentin呈陽性表達，CD68在缺乏上皮分化的巨細胞中呈陽性，CAM5.2、CEA、β-HCG及TTF-1在部分巨細胞癌中呈陽性[18-19]。

4. 癌肉瘤的臨床病理特征：癌肉瘤是一種由非小細胞肺癌成分(主要為鱗癌或腺癌)和肉瘤成分(橫紋肌肉瘤、軟骨樣肉瘤和骨肉瘤)的混合性惡性腫瘤，腫瘤顯示了雙向分化，兩者之間可有明顯分界，也可混雜存在。目前研究表明，癌肉瘤僅占肺肉瘤樣癌的4%，通常男性發病率為女性發病率的7～8倍[20]。發病年齡通常在38～81歲之間，中位發病年齡為65歲。大多數患者為吸煙者或有石棉暴露史。臨床特征與肺小細胞癌相似，常表現為周圍型肺癌，右肺多于左肺，遠處轉移多見。影像學表現為巨大圓形軟組織腫塊， 增強掃描顯示周邊不均勻強化及中央區域不均勻密度減低[21]。大體表現為灰白、伴有壞死和出血的腫塊。細胞涂片必須包括明顯的惡性上皮(鱗狀上皮多見，可伴有嚴重的角化)和間質成分。癌肉瘤的所有上皮成分可呈CK、EMA、CEA陽性表達，部分病例的間質成分中可同時呈現上皮標記物(CK、CEA)和間質標記物(vimentin)陽性表達，一半以上的患者間質成分中S-100、desmin、actin和myoglobin呈陽性表達[22-23]。在伴有橫紋肌肉瘤樣成分的巨細胞癌患者中，至少存在一個肌肉標記物表達陽性[24]。

5. 肺母細胞瘤的臨床病理特征: 肺母細胞瘤是一種含有原始上皮成分和原始間葉成分的罕見惡習腫瘤，類似于分化好的胎兒性腺癌，偶見軟骨肉瘤、軟骨瘤或橫紋肌肉瘤的雙向性腫瘤。肺母細胞瘤在組織學上顯示有惡性腺體的雙向分化形式。該惡性腺體類似胎兒支氣管，周圍由肉瘤性的胚胎樣間充質環繞，間質細胞通常表現為母細胞樣形態，密集圍繞在惡性腺體周圍，與腎母細胞瘤的表現相似。臨床表現為咳嗽、咯血、呼吸困難和胸痛，也有40%的患者無明顯的臨床癥狀[25]。肺母細胞瘤好發人群為35～78歲，男性居多。好發于肺上葉，周邊型多見。腫瘤為單個結節或包塊，伴有灶性出血及壞死。肺母細胞癌上皮成分中可呈現EMA、CK、CEA、Clara細胞抗原、表面活性物質載體蛋白、TTF-1、SLEX、NSE、chromogranin A、β-catenin和 6H7陽性表達，少數腫瘤細胞中可見AFP、CgA陽性。同時，腫瘤細胞還可分泌降鈣素、胃泌素和生長抑素等激素；間質成分中，vimentin、desmin、actin、myoglobin和β-catenin可呈陽性表達；另外，部分病例中可見TP53和MDM2陽性表達[26-27]。目前研究發現P53和MDM2在成人型PB中的表達模式與支氣管肺癌的表達模式一致，推測兩者的發病機制可能相似，確切的定論還需進一步的研究[28]。

二、PSCs分子特點研究進展

目前認為，腫瘤本質上是一種多因素、多階段演進的基因病，在機體發生腫瘤之前，體細胞內部已開始發生多種包括基因和蛋白層次等多種分子生物學的變化。近年來，隨著靶向治療的廣泛開展，多種分子靶向藥物已經應用于多種癌癥的治療，并且已取得較理想的臨床效果。肺癌(尤其是腺癌)中目前研究已發現多個可進行靶向治療的基因位點。然而，由于PSCs發病率低，臨床上罕見，多數關于該疾病的報道僅限于個案，對其發生、發展過程中的分子生物學改變尚不明確，目前尚無針對該疾病的靶向治療藥物。隨著近年來對該疾病研究的深入，目前已發現在PSCs腫瘤組織中存在多個個基因和抑癌基因的異常，包括EGFR、TP53、KRAS、AKT1、JAK3、BRAF、NRAS、β-catenin、PIK3CA、ALK和MET等基因突變、缺失和重排，這些基因改變可以單獨存在也可同時發生[7，29-30]。

1. 多形性癌的分子特征: 目前研究發現多形性癌中不僅存在EGFR、KRAS、P53、c-kit基因突變，也存在c-Met、FGFR、P21、p27、FHIT基因拷貝數的增加[12, 31]。EGFR突變率為15.7%～23.8%，較常發生在19和21號外顯子，有時也可見19號外顯子缺失，女性多見。KRAS突變率為9%～22%，較常發生在12號外顯子，老年人群多見。P53、c-kit突變率分別約為25%和5%，突變率的高低與腫瘤成分、患者種族和吸煙史有一定的相關性，然而，突變跟預后無關[31-32]。此外，部分病例中也存在CYP1A12基因突變[33]。在多數病例的上皮成分和肉瘤成分中EGFR和KRAS突變同時存在，這一現象支持該類型腫瘤起源于同種細胞的觀點，同時也提示對該類腫瘤患者進行基因檢測有助于其從靶向藥物中獲益。

2. 梭形細胞癌的分子特征: 由于該類疾病發病率低，病例難以收集，目前研究發現該類腫瘤中僅存在c-Met基因拷貝數的增加[34]。尚無EGFR、KRAS、P53、c-kit等基因突變的報道。因此，對于該類腫瘤分子特征的闡述尚需多中心較大樣本的進一步研究。

3. 巨細胞癌的分子特征: 研究發現巨細胞癌患者存在KRAS基因突變，8號染色體中c-MET基因拷貝數增加，以及c-MET基因重排[34-35]。由于該類疾病發病率低，確切的分子特征尚需進一步闡述。

4. 癌肉瘤的分子特征: Holst 等[36]報道癌肉瘤組織中可見P53突變，而未見KRAS突變。另外，目前僅有一篇個案報道中發現癌肉瘤組織中存在EGFR突變(表現為19號外顯子缺失)，且該分子突變在患者上皮成分和肉瘤成分中均存在，進一步支持該腫瘤的兩種成分起源于同一類細胞的觀點[36-37]。

5. 肺母細胞癌的分子特征: 目前研究發現，在肺母細胞癌中存在EGFR第19號外顯子、CTNNB1第3號外顯子、β-catenin第3號外顯子、P53第5-8號外顯子基因突變，且認為CTNNB1基因突變后通過活化Wnt信號通路，促進β-catenin的核內聚集[36，38-40]。因此，目前普遍認為，β-catenin和CTNNB1突變可作為肺母細胞癌的特征之一。

此外，另有研究發現，在PSC患者的腫瘤細胞內存在染色體異常，且在同一病例的上皮成分和肉瘤成分中存在相同部位的染色體異常，包括1q、3q、5p、8q和12p部位的染色體增加[40]，也支持PSCs中兩種成分來源于相同原始細胞的觀點。但目前對于PSC中兩種成分的起源尚無確切的定論，仍需進一步的研究和更為完善的論證。該類疾病各亞型分子特征提示：一方面對PSCs患者進行可靶向治療的基因位點檢測，有助于其后期合理選擇靶向治療方式以及提高患者預后；另一方面也可通過發現PSCs特有的突變靶點，針對靶點設計靶向藥物來改善患者的預后生存期。但是，由于該類疾病較為罕見，臨床病例收集困難，因此，目前對其確切的分子特征認識尚不完全清楚，仍需進一步的深入研究。

綜上所述，鑒于PSCs患者較為罕見，預后較差，且術前診斷較為困難，因此組織學診斷顯得尤為重要。目前，PSCs各亞型的組織學類型、治療及預后整體認識尚不太完善，需放射科、病理科和外科醫師之間進一步加深學習和相互分享寶貴的病例資源。根據目前對該疾病的了解，為了進一步改善PSC患者的預后，建議確診后，應進行進一步的分子檢測來決定下一步應采取的治療方案。

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(本文編輯：張大春)

王麗麗，張靜，梁小龍，等. 肺肉瘤樣癌的臨床病理特征及分子特點研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(1)： 83-85.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.01.022

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