腹腔鏡胃袖狀切除術與胃食管反流病關系的研究進展

艾熱夏提·吐洪江 克力木·阿不都熱依木，2

隨著社會的發展及人民生活水平的提高，肥胖癥的患病率在全球范圍內不斷增長，現肥胖已成為了一項世界公共健康難題[1]。胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是消化系統常見疾病之一，是指胃十二指腸內容物反流引起不適癥狀和(或)并發癥的一種疾病[2]，其發病率也因診療水平的上升、飲食習慣改變等原因，發病率逐年增高[3]。流行病學數據證實，肥胖是GERD與食管腺癌的危險因素之一[4]。減重手術因其長期有效的減重，對代謝綜合征的療效，以及對肥胖患者生活質量的改善等優勢，越來越受到歡迎[5]。自2014年以來，腹腔鏡袖狀胃切除術(laparoscopic sleeve gastrectomy,LSG)逐漸成為最流行的減重外科術式[6]，與其他術式相比，LSG具有不改變正常解剖結構、簡便易行、并發癥少的特點[7]。最近，有關LSG導致新發或加重原有GERD，長期可導致Barrett食管進一步發展，導致食管惡性腫瘤的風險受到減重代謝外科醫師的關注[8-9]。但LSG與GERD相關性目前尚存在爭議[10]，且其相關機制較為復雜[5,11-12]。部分報道稱LSG術后可導致GERD新發或者加重原有GERD，也有報道稱LSG術后GERD癥狀緩解。導致這一現象的原因可能是因為外科相關研究之間存在混淆，如部分研究中存在LSG聯合食管裂孔疝修補術，還有術后評價GERD的手段不一，很少有利用客觀指標(如胃鏡、食管高分辨率測壓、食管24 h pH監測等)評價GERD的研究[4]。現結合有關肥胖、腹腔鏡胃袖狀切除術以及GERD之間關系的文獻，闡述其間研究的最新進展。

一、肥胖與GERD的關系

肥胖是由于體內脂肪的體積和(或)脂肪細胞數量的增加導致的體質量增加，或體脂占體質量的百分比異常增高，在某些局部沉積過多脂肪，通常用體質指數(body mass index，BMI)進行判定[13]。肥胖癥在西方國家十分普遍，西方將肥胖定義為BMI>30 kg/m2，現在其他地區也有上升趨勢，特別是亞洲[4]。近二十年來，我國肥胖癥的患病率逐年增長，呈流行態勢[14]。中國健康營養調查(China Health and Nutrition Survey,CHNS)的數據顯示，從1993年至2009年，成年人超重/肥胖的患病率從13.4%增加至26.4%，總體呈線性增長；成年人腹型肥胖的患病率從18.6%增長至37.4%。

2006年的蒙特利爾共識中[15]，將胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease,GERD)定義為由胃內容物反流引起不適癥狀和(或)并發癥的一種疾病。GERD的典型癥狀為反流和胃灼熱，GERD的不典型癥狀為胸痛、上腹痛、噯氣等[2]。后來Fass等[16]經研究后，根據胃鏡結果，將GERD分為3類，非糜爛性反流病(nonerosive reflux disease，NERD)，反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)以及巴雷特食管(Barrett′s esophagus，BE)。El-Serag等[3]的一項系統回顧估計GERD在美國的患病率為18.31%～27.8%。我國目前暫無GERD總體患病率的最新研究數據。

肥胖癥患者群體與非肥胖癥患者群體相比，有更高的GERD患病率[4]。Jacobson等[17]針對12 000名女性進行健康研究，通過GERD問卷調查，結果顯示，在逐漸增高的BMI層，至少每周癥狀的發作呈接近線性的增長。El-Serag等[18]采訪了453位醫院職工，發現其中有118人每周都有反流、燒心癥狀發作，有196人接受了內鏡檢查，發現肥胖的等級越高，與GERD和食管炎的相關性越明顯，在BMI<25 kg/m2,BMI為25～30 kg/m2和BMI>30 kg/m2的組中，有GERD癥狀的患者分別占到23.3%，26.7%和50%，食管炎的患者占到12.5%，29.8%和26.9%。Jacobson等[17]在一項以女性為研究對象的健康研究中發現，較體重無明顯變化者，BMI增長>3.5 kg/m2會增加反流癥狀發作的頻率。

減重手術前的嚴重肥胖患者(BMI>35 kg/m2)，往往會存在食管生理功能紊亂及解剖結構的異常，導致食管遠端酸暴露的頻率增加。例如在減重術前，食管測壓檢查往往可以發現許多患者有食管動力學紊亂[4]。在一項有345例患者的研究中[19]，25.6%的肥胖患者有異常的食管測壓結果，最常見的異常是胡桃夾食和原發性食管動力學失調。LES壓力降低是最常見的食管測壓異常結果，但這些患者大多數都是沒有癥狀。LES低壓定義為其壓力<10 mmHg，是目前導致GERD的公認的原因之一[4]。Kouklakis等[20]的一項研究檢查64名患者的LES壓力，將樣本分為3組，A組為23例BMI<25 kg/m2的樣本，B組為25例BMI在25～30 kg/m2之間，C組為16例BMI>30 kg/m2的樣本，最后得出結論，BMI與LES壓力之間有顯著的負相關。

食管下括約肌一過性松弛(transient lower esophageal sphincter relaxations，TRLES)，與正常體重者相比在肥胖癥患者中更常見[4]。主要刺激發生TRLES的原因是胃脹，特別是在胃底[21-22]。Wu等[25]的研究，將樣本分為3組，即肥胖組(28例)，超重組(28例)，正常組(28例)，通過上消化道內鏡，食管測壓，食管24 h pH監測等檢查觀察這些樣本，發現超重組及肥胖組在餐后2 h TRLES發生次數較多(每小時發作次數：肥胖組17.3次，超重組3.8次，正常組2.1次，P<0.001)。

食管裂孔疝(hiatal hernia,HH)的發生同樣被認為與肥胖相關。肥胖或許是通過增加腹內壓力和胃食管壓力梯度導致GERD，其中包括影響胃食管連接部(gastroesophageal junction, EGJ)的正常生理解剖。Suter等[19]對有反流癥狀發作病史的病態肥胖患者行胃鏡，食管24 h pH及食管測壓檢查，他們觀察了345例，其中181例患者發現有食管裂孔疝。Pandolifino[23]發現，增加的BMI與GERD患病率之間相關，較高的BMI與GERD患病率的提高相關。de Vries等[24]發現，增加的BMI與呼吸時胃內壓增高相關，后者導致胃食管內壓力差增高，該研究同樣顯示，BMI、胃內壓以及胃食管間壓力梯度與形成HH密切相關，HH是GERD的獨立危險因素之一。在肥胖患者中，內臟脂肪、器官的增大以及肌肉與韌帶的彈性支撐，在顯著提升了胃內壓。Buchholz等[25]使用核素來研究肥胖組與非肥胖組胃排空能力，胃內殘留在1 h后分別是48%及47%，4 h后是1.7%及1.1%，結果顯示肥胖組與非肥胖組胃排空的比較中差異無統計學意義。

肥胖癥患者體內脂肪因子的分泌改變，可能也是影響GERD不同轉歸的影響因素，例如脂聯素、瘦素等。脂肪因子是一種蛋白質，具有抗炎癥反應、免疫調節功能和刺激細胞凋亡的功能[26]。肥胖癥患者的脂聯素分泌較正常人少[4]。Rubenstein等[27]在一項病例對照研究中發現，血脂聯素水平與Barrett食管的發生呈負相關。在一項研究中[28]，提出脂聯素的低分子亞型與患Barrett食管的風險呈負相關。而瘦素與肥胖呈正相關，瘦素是脂肪因子和胃主細胞分泌的，已被證實具有促有絲分裂的功能，以及誘導人體內部分細胞增殖的功能，包括增殖食管惡性腫瘤細胞[29]。Dendall等[30]發現，409例男性樣本中，Barrett食管患者與健康對照組相比，血瘦素水平更高。

二、LSG的發展及術后與GERD不同轉歸的可能機制

減重手術的應用在過去近20年的時間里，在世界范圍內不斷增加，經過臨床醫師的長期實踐，已經證明減重手術是長期有效減重的唯一手段[31]。在2006年，美國境內報道所行的減重手術數量為112 999例[4]。我國減重代謝外科治療始于2000年，2012年中國醫師協會外科醫師分會成立了中國醫師協會外科醫師分會肥胖和糖尿病外科醫師委員會，并在2014年制定了《中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南(2014)》以規范我國減重代謝外科治療[32]。

減重手術根據其機制不同可以被分為3類[4]，限制胃容積、阻礙吸收以及兩者兼有。限制胃容積的外科術式，是通過改變胃的解剖以改變胃容量，導致患者提前出現飽餐感從而實現減重。限制胃容積的手術包括胃垂直束帶成形術，胃內球囊，袖狀胃切除(sleeve gastrectomy,SG)和腹腔鏡下可調節胃綁帶術(laparoscopic adjustable gastric banding,LAGB)。阻礙吸收的術式通過減短消化道改變食物與消化液接觸的時間，導致吸收障礙的術式包括，膽胰分流-聯合或不聯合十二指腸轉位術，空回腸旁路術。綜合兩種機制的手術方式有Roux-en-Y胃旁路術(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB)。

隨著科技的不斷進步，腹腔鏡技術被引用到減重代謝外科手術當中，并開始廣泛普及[33]。LSG是以限制胃容積為主的手術類型，是將胃進行大部分切除，減少胃容積約至60～80 ml，該術式保持原胃腸道解剖關系。1998年，Marceau等[33]首次報道了胃袖狀切除術(sleeve gastrectomy，SG)，之后經過代謝外科醫師的反復實踐，證明SG是一種減肥療效確切、操作簡單、手術相關并發癥少的減肥術式，現已在世界范圍內被廣泛開展[34]。現LSG已成為了世界上最普遍的減重術式[33]。

目前針對LSG與GERD的關系存在爭議，有很多矛盾的研究結果，既有LSG后加重原有GERD癥狀的報道，也有改善原有GERD癥狀的報道，對LSG后新發GERD的發生率，報道在5%至69%間不等[7,35-39]。Saad等[40]針對LSG術后患者，利用GERD健康相關生命質量評估量表進行隨訪，結果提示燒心、反流癥狀的評分普遍增高，有47%的樣本出現了新的GERD癥狀。在Georgia等[10]的研究中，利用食管高分辨率測壓及24 h pH監測進行研究，將47例患者按照術前檢查結果，分為合并GERD組以及無GERD組，兩組都接受LSG，術后1年再利用食管高分辨率測壓及24 h pH監測進行復查，結果提示術前無GERD患者，接受LSG后，有52%的患者出現了新發GERD，16例術前合并GERD的患者，有6例在LSG后加重，7例術后再無GERD，3例檢查較前結果好轉。Chiu等[41]的一項系統性回顧當中，結合15項對于SG的研究，其中4項發現術后GERD患病率增加，7項顯示減少了GERD患病率。這些大多數有關減重手術對GERD影響的研究，在隨訪6個月到5年的結果彼此都存在明顯的異質性，因為它們對GERD的定義不一致，而且缺乏對照組，術后對GERD的評價手段有區別，多數研究都是依據癥狀來評分，僅有極少數研究是利用內鏡檢查、食管高分辨率測壓及24 h pH監測等客觀依據來進行研究的，而且部分研究術中合并了食管裂孔疝的修補從而導致這些矛盾的結果[4]。

針對LSG術后新發、加重和改善GERD的機制，目前存在幾種可能的理論。SG術后新發或加重原有GERD的可能機制：是因為LSG術后胃成了長而窄的管狀結構，導致胃容積減少，增加了管腔內的壓力，當幽門關閉時壓力更高，從而導致胃內容物的反流；另外與解剖上的抗反流機制的分解有關，包括His角破壞以及下括約肌末端相關韌帶的切除，從而導致食管下括約肌低壓；當然袖狀的胃同樣在導致GERD，術后胃呈漏斗型時，也可導致反流；再者則由于手術醫師技術上的失誤，導致術后胃食管連接部的狹窄，胃扭轉[42]等進一步導致GERD；進行了保留胃底的術式和(或)術前術中未能診斷及治療的HH；胃竇的作用尚未明確，但因胃竇的廣泛也許會減慢胃的排空，從而傾向于發生GERD。3種解釋SG術后GERD的改善可能的機制：因體重減輕而降低的腹內壓，從而減輕分流；切除了胃的產酸部分，導致胃酸產生減少；減少了胃的容積，并加速了胃排空[11]。

三、LSG后GERD的治療及相關術式的選擇

LSG目前已流行全球，術后出現的GERD得到關注，其治療同樣受到重視。GERD目前的治療以藥物為主[2]，Cheline等報道，LSG術后出現GERD癥狀的患者服用PPI后癥狀緩解。目前多數文獻針對術后GERD給予PPI等藥物保守治療，當保守治療無效時，可行修正胃旁路術[43]。與LSG相比，LRYGB術后GERD癥狀的緩解率更高[52]。Brandon等[53]的回顧研究中，分析19例內鏡診斷Barrett食管接受LRYGB的患者，發現其中7例術前有胃食管反流癥狀，1例存在吞咽困難，19例患者中，有14例口服PPI治療，LRYGB術后，有6例患者的食管黏膜回復了正常，14例術前口服PPI的患者中，有13例至少繼續口服了1年PPI。LRYGB對GERD緩解率更高可能的原因，除了使用抑酸類藥物及體重下降的原因外，可能該術式清除了食管遠端幾乎所有的酸，賁門處幾乎沒有酸產生，而且食團與膽汁只能進入到小腸中，而不可能流至食管。

因LSG與GERD的關系目前仍不完全明確，術后是否應口服PPI還有待討論[44]。Nathaniel等[45]建議術中發現食管裂孔疝時行食管裂孔疝修補術，短期內可獲得良好的療效，我國專家目前已達成共識，認為應當同期行裂孔疝修補。近期也有LSG同時行HH修補+胃底折疊等報道，但這些聯合術式的遠期療效還有待觀察。

四、小結

隨著肥胖癥成為世界的難題，減重手術因之興起。經過減重手術的不斷改進，較其他復雜術式而言，LSG具有操作簡單、不改變消化道解剖等優勢，逐漸成為目前最流行的減重術式[45]。目前已確認肥胖癥與GERD相關[4],而LSG術后發生的GERD引發了醫學界的重視。LSG與GERD的關系目前尚沒有完全明確，近期國外已有數篇針對二者關系的研究報道，但因術中往往合并了食管裂孔疝修補，且對GERD的評價方式不統一，因而結論多數矛盾[4]。目前，需要使用客觀指標進行評價，并針對其關聯機制進一步研究，以統一、規范術式的選擇，根據病情為患者選擇最適宜的手術方式，使患者得到最大的手術收益。