食管酸暴露對女性支氣管哮喘患者氣道反應性及肺功能之影響

巴突爾·艾克木 古麗帕麗·哈里甫 克力木·阿不都熱依木

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)的典型癥狀即燒心與反流[1-2]，他被證實與諸多呼吸系統疾病關系密切，尤其哮喘。呼吸道炎癥、氣道重塑以及氣道高反應(airway hyperresponsiveness,AHR)被認為是支氣管哮喘的特征[3]。至少三分之一的支氣管哮喘病人合并有GERD[4]，盡管他們中的大部分不表現出反酸、燒心等癥狀。過去很長一段時間里，不少呼吸科醫師將GERD視作加重哮喘的因素之一，并診斷性地使用PPI(proton pump inhibitor，PPI)等抑酸手段治療哮喘患者，然而正有越來越多的證據顯示抑酸治療并不能改善哮喘合并GERD患者的呼吸系統功能或者癥狀[5-6]。本研究從酸反流特點來分析GERD對哮喘患者氣道反應性及呼吸功能的影響，考慮到吸煙會影響到呼吸系統功能及氣道反應性，且新疆地區男性吸煙率較高等因素，僅探討了女性支氣管哮喘患者在不同類型的食管酸暴露中所受的影響，現匯報如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性選取2015年1月至2017年6月，新疆維吾爾自治區人民醫院呼吸科住院并懷疑合并GERD的36例女性支氣管哮喘患者，年齡27～70歲，平均年齡(50.50±9.97)歲。根據食管24 h pH監測結果中DeMeester評分大于14.72與否，將入選患者分為合并GERD組(15例)和非GERD組(21例)。

入選標準：(1)年齡>18歲；(2)無食管及上腹部手術史，無消化性潰瘍；(3)根據支氣管哮喘診斷標準被確診為非危重型哮喘并排除其他嚴重呼吸道疾病；(4)依據胃食管反流病癥狀評估及病史懷疑患有GERD；(5)高分辨率食管測壓檢查未發現原發性食管功能異常(賁門失弛緩癥，彌漫性食管痙攣，胡桃夾食管，系統性硬皮病、巨大食管裂孔疝等)；(6)考慮到本地區男性人群吸煙率較高，為避免這一混雜因素對本次研究中呼吸系統功能及氣道反應性的干擾，故在收集研究對象時排除男性及女性吸煙患者。

二、方法

1. 食管24 h pH監測：本研究采用便攜式食管24 h pH監測儀及其分析軟件，同一位技師操作、分析并報告結果。檢查前5 d停用抗酸、抑酸藥物，操作前告知患者存在的風險并簽署知情同意書。校準后，被檢患者取坐位，經一側通氣較好的鼻腔插入測酸定位電極，將電極置于食管下括約肌近端上5 cm處并固定導管。囑患者詳細記錄攜帶食管24 h pH監測儀期間的進食、立位、平臥及出現胃食管反流癥狀的時間。24 h pH監測結束后拔除電極并上傳數據，進行分析。

2. 肺功能測定及支氣管激發試驗：采用德國Jaeger公司的masterscope PC肺功能儀測定肺功能，醋甲膽堿作為激發藥物，霧化規程采用Jaeger公司APS氣管激發系統。在測定基礎肺功能后，吸入0.9%氯化鈉注射液，以由低到高的濃度依次吸入醋甲膽堿，依次以0.075 mg/ml、0.15 mg/ml、0.3 mg/ml、0.625 mg/ml、1.25 mg/ml、2.5 mg/ml、5 mg/ml、10 mg/ml、25 mg/ml、50 mg/ml、100 mg/ml、150 mg/ml、200 mg/ml吸入，每一濃度吸入5次，吸入后30 s和90 s分別測定肺功能。當FEV1下降至激發前數值的50%或出現最大反應平臺后終止試驗。否則可再吸入5次或10次200 mg/ml醋甲膽堿，取最后3次數據平均值。試驗中若出現舒服感或無法耐受，立即終止試驗。

三、統計學方法

結 果

一、2組患者一般情況比較

GERD組患者在年齡、BMI兩方面均略高于非GERD組患者，但差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般情況比較

二、2組氣道反應性及肺功能指標比較

支氣管激發試驗中的Dmin值比較中，GERD組略高于非GERD組，但結果并無統計學意義(P>0.05)；2組在FEV1占預計值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC、FVC占預計值百分比(FVC%)、RV/TLC方面差異均無統計學意義，(P>0.05)，見表2。

表2 2組患者氣道反應性及肺功能比較[M(P25，P75)]

表3 2組患者食管酸暴露比較[M(P25，P75)]

三、2組食管酸暴露指標比較

GERD組患者食管24 h pH監測中pH≤4(酸反流)的總次數較非GERD組更多且有統計學意義(P<0.05)；40.05)；GERD組的總反流事件、立位總反流事件、臥位總反流事件與非GERD組無顯著差異，但其DeMeester評分更高且有統計學意義(P<0.01)，見表3。

討 論

GERD在支氣管哮喘患者中的發病率相當高，與哮喘的發生和發展密切相關[4,7-9]。事實上，反流誘發支氣管癥狀與肺部疾病引起支氣管狹窄或咳嗽的機理相似，它們均可以用迷走神經反射或反復性誤吸兩種機制解釋[10]。本研究從哮喘患者食管酸暴露特點的角度，分析反流物性質及反流強弱對氣管敏感性改變的影響以及對肺功能的作用。

在開展研究前我們盡可能排除了可預見的可能影響氣道功能的干擾因素，如吸煙。納入回顧性研究的36例患者均為否認吸煙史的女性支氣管哮喘患者，均在呼吸科住院過程中通過支氣管激發試驗被確診為哮喘。食管24 h pH監測后發現其中15例(41.7%)存在病理性酸反流，此比例較Kiljander等[4]報道的哮喘患者GERD患病率略高(36%)，原因可能是此哮喘群體多因懷疑反流相關疾病而行測酸檢查，導致GERD檢出率升高。此外，嚴重的心胸疾病、高齡、過度肥胖等顯著或潛在影響肺功能的因素均被考慮在內，樣本中的年齡與BMI比較在一般情況分析中已明確無顯著差異。

作為支氣管哮喘最為重要的發病機制[11]，AHR以支氣管平滑肌收縮力增加為表現，近年來被發現在GERD中也發揮著作用[12]。AHR通常可以由支氣管激發試驗中的反應閾值(Dmin)反映，即呼吸阻力開始呈線性上升時的藥物累積量，用1 mg/ml藥物濃度吸入1 min的量為1 U來表示，Dmin值越低，氣道越敏感。盡管一項豚鼠食管酸灌注試驗描述呼吸道誤吸可通過Rho激酶信號通路引發支氣管平滑肌功能亢進[13]，但本研究中分析15例合并GERD的哮喘患者氣道反應性較非GERD組并無顯著差異(P>0.05)。Kiljander等[14]的臨床研究也發現GERD患者中AHR檢出率為16%，與在人群中檢出率相似。此外諸多研究也證實AHR發生率并不因GERD的存在而增長[15-16]。

此前有學者[4]對肺功能的分析指出GERD并不能加重哮喘患者通氣障礙。關于質子泵抑制劑及其他抗反流手段治療哮喘的研究表明，非酸或弱酸反流可能與呼吸道癥狀的關系更為密切[4,10,17]。本次研究分組的依據DeMeester評分與食管酸暴露程度直接相關，對2組患者的食管24 h pH監測結果也提示，pH≤4的酸性反流在GERD患者中更為嚴重，這或許可以解釋FEV1%等判斷大氣道功能的指標在2組間并無顯著差異。有研究指出，艾斯奧美拉唑類制酸劑的使用并不能改善哮喘合并GERD患者的呼吸道癥狀、生活質量[5]，胃底折疊術對降低GERD患者氣道高反應有明顯效果[18-20]。這再次說明酸(pH≤4)以外的反流物在影響哮喘呼吸功能中起著更關鍵的作用。

食管-支氣管反射理論或許可以從另一個角度分析哮喘合并GERD中的病理機制，氣道和食管的神經元共同經過孤束核并交匯于腦干，支氣管阻塞或痙攣與胃食管反流可借此雙向通道彼此影響，相互加劇病情[21]，因此GERD和哮喘之間的雙向作用也是研究中值得考慮的因素之一。

此外本次研究存在的局限性還包括：樣本量相對較少且為單一性別研究，不足以體現總體真實水平；鑒于食管24 h pH監測是侵入式檢查，對嚴重支氣管哮喘患者具有一定的風險性，因此本研究入選對象皆為非危重哮喘患者，尚不能代表所有哮喘患者。

綜上，GERD不能使女性支氣管哮喘患者的氣道反應性增高，亦不能引起其肺功能的顯著變化，相關機制或許與食管反流物性質有關，pH≤4的酸反流事件增多并不能明顯影響哮喘患者的呼吸功能，而弱酸以及非酸反流對氣道的作用還有待進一步探究，闡明GERD與支氣管哮喘的關系將為治愈這兩種疾病開辟新的途徑。