PCSK9 抑制劑治療家族性高膽固醇血癥效果及安全性的Meta分析

張愛琴，楊青，劉福朋，陳少華

(1棗莊科技職業學院，山東滕州277500；2滕州市婦幼保健院；3滕州市中心人民醫院；4德國弗萊堡大學附屬醫院；5山東省千佛山醫院)

PCSK9 抑制劑治療家族性高膽固醇血癥效果及安全性的Meta分析

張愛琴1，楊青2，劉福朋3,4，陳少華5

(1棗莊科技職業學院，山東滕州277500；2滕州市婦幼保健院；3滕州市中心人民醫院；4德國弗萊堡大學附屬醫院；5山東省千佛山醫院)

目的 系統評價PCSK9抑制劑治療家族性高膽固醇血癥(FH)患者的療效和安全性。方法 采用Meta分析方法，檢索Pubmed、Embase、Cochrane數據庫，以“AMG 145”“evolocumab”“SAR236553”“REGN727x”“SAR236553/REGN727”“alirocumab”和“PCSK9”為關鍵詞，篩選符合標準的研究文獻，提取療效及安全性相關數據，采用RevMan5.3軟件隨機效應模型對數據進行合并分析，計算加權均數差、相對危險度和95%CI，分析PCSK9抑制劑的療效和安全性。結果 共納入6篇文獻7項臨床研究共1 459例FH患者，其中99%為對他汀類藥物療效不佳的患者。PCSK9抑制劑可顯著降低低密度脂蛋白(LDL-C)水平，同時可顯著降低甘油三酯、非高密度脂蛋白、載脂蛋B、脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白、載脂蛋白A1水平。安全性分析示，與安慰劑對比，PCSK9抑制劑增加注射部位不良反應的相對危險度為1.51，兩者無統計學差異(P>0.05)。結論 對他汀類藥物療效不佳的FH患者，PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C水平，并能改善其他血脂指標，具有良好的安全性。

PCSK9抑制劑；家族性高膽固醇血癥；Meta分析

家族性高膽固醇血癥(FH)是一種由遺傳和環境共同作用的常染色體單基因顯性遺傳病，臨床常見特征為血漿低密度膽固醇(LDL-C)升高，皮膚和(或)肌腱黃瘤及早發冠心病[1,2]。在FH治療中，他汀類藥物是降低LDL-C的首選降脂藥物，然而臨床發現，超過50%的FH患者即使口服大劑量他汀類藥物，LDL-C仍無法達到理想水平，存在較高的心血管疾病風險[3,4]。因此，目前急需一種更安全、強效的新型降脂藥物。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一種由肝臟合成的絲氨酸激酶，可抑制LDL-C的活性，使LDL-C水平顯著下降。近年來，PCSK9抑制劑成為降脂藥物領域的研究熱點，被視為繼他汀類藥物后降脂治療領域的最大進步[5]。多項大型臨床研究表明，對他汀類藥物療效欠佳的高脂血癥患者應用PCSK9抑制劑后，LDL-C水平顯著降低。盡管已有多項臨床研究肯定了PCSK9抑制劑的療效和安全性，但作為一類新型的藥物，目前尚無研究對其效果進行系統性的評價。2015年12月～2016年9月，我們采用Meta分析方法，對FH患者應用PCSK9抑制劑的療效及安全性進行系統評價，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索Pubmed、Embase、Cochrane 圖書館數據庫，檢索關鍵詞為“AMG 145”“evolocumab”“SAR236553”“REGN727x”“SAR236553/REGN727”“alirocumab”及“PCSK9”。同時檢索中國知網和萬方數據庫，檢索國內相關研究文獻。從參考文獻中手動檢索查找符合要求的研究。

1.2 文獻篩選 兩名評價者獨立完成文獻篩選、數據提取及文獻質量評價工作，并進行交叉核對，如有不同意見，則與第三名評價者共同商定。納入標準：①隨機對照試驗設計；②研究對象為FH患者；③干預措施包含PCSK9抑制劑；④試驗持續至少12周。排除標準：①回顧性及觀察性研究；②資料不完整，缺少研究分析的相關數據；③重復多次發表；④未正式發表的研究。

1.3 資料提取 按照事先設計好的信息提取表，提取相關所需信息：①納入文獻的基本信息，包括納入患者的基線資料、主要干預措施、試驗持續時間等；②主要療效指標，即LDL-C水平的治療前后變化；③次要療效指標，包括高密度脂蛋白(HDL-C)、非高密度脂蛋白(NO-HDL-C)、甘油三酯(TG)、載脂蛋白A1(Apo A1)、Apo B及脂蛋白[Lp(α)]；④安全性指標，包括總不良反應發生率、嚴重不良反應發生率及常見不良反應發生率。

1.4 文獻質量評價 應用Cochrane 風險評估表對納入的研究進行風險評估，評估內容包括：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③對實施者和參與者是否采用盲法；④對結果分析是否應用盲法；⑤數據結果是否完整報告；⑥是否存在選擇性報告；⑦是否存在其他偏倚。根據具體情況，風險評估結果分為高、低和不清楚三種情況。高風險評估的研究可能導致分析結果不穩健，在敏感性分析和亞組分析中進行分析。

1.5 統計學方法 應用RevMan5.3軟件，使用方差倒數法及隨機效應模型，計算分析相應指標的加權均數差(WMD)、相對危險度(RR)和相應的95%CI，以P<0.05為差異有統計學意義。對同一項研究中有多組治療組或對照組的，為避免多次重復納入，首先進行組間合并，使之成為單一的觀察組和對照組形式。通過計算統計量I2評估研究間的異質性，對于異質性大的合并結果通過敏感性分析及亞組分析，分析異質性來源[6]。

2 結果

2.1 檢索結果 初步檢索到429篇相關文獻，通過閱讀標題和摘要排除403篇，進一步閱讀全文排除20篇文獻，共納入6篇文獻7項隨機對照臨床研究[7～12]。檢索中文文獻未發現相關臨床研究。

2.2 納入文獻基本特征及質量評價 7項臨床研究共包含1 459例FH患者，平均年齡31～53歲，女性比例42%～55%，LDL-C水平3.5～9.0 mmol/L，99%的患者均接受他汀類藥物治療。其中3項研究的PCSK9抑制劑為Evolocumab，治療周期均為12周[7～9]，4項研究所針對的PCSK9抑制劑為Alirocumab[10～12]。以納入患者類型來看，1項研究所納入對象為純合子HF患者[9]，其余6項研究所納入對象為雜合子HF患者[7,8,10～12]，純合子HF患者比雜合子HF患者年齡偏低，LDL的基線水平顯著偏高，其余特征見表1。7項臨床試驗均為隨機、雙盲、安慰劑對照研究，質量評價中未發現高風險偏倚。

表1 納入文獻的基本特征

注：Evo為Evolocumab；Ali為Alirocumab。

2.3 療效分析 PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C水平(WMD=-42.20%，95%CI為-52.02～-32.38，P<0.01，I2=92%)，通過逐項剔除法進行敏感性分析，合并結果穩健，無明顯變化[7～12]。亞組分析顯示，Evolocumab可降低LDL-C水平約37.37%[7～9]，而Alirocumab可降低46.26%[10～12]。 同時PCSK9抑制劑可顯著降低患者的TG(WMD=-13.52%，95%CI為-17.06～-9.97，P<0.01，I2=17%)[7～11]、NO-HDL-C(WMD=-45.05%，95%CI為-51.88～-38.22，P<0.01，I2=85%)[7,8,10～12]、Apo B(WMD=-37.38%，95%CI為-43.75～-31.01，P<0.01，I2=87%)[7～12]及Lp(α)(WMD=-22.58%，95%CI為-28.28～-16.89，P<0.01，I2=74%)[7,8,10,11]的水平，同時顯著提高HDL-C(WMD=7.39%，95%CI為5.72～9.06，P<0.01，I2=0)[7～12]和ApoA 1(WMD=4.22%，95%CI為2.78～5.66，P<0.01，I2=0)的水平[7,8,10～12]。亞組分析及敏感性分析均提示結果穩健，無明顯變化。見表2。

2.4 安全性分析 PCSK9抑制劑觀察組和安慰劑對照組未完成患者百分率分別為12.6%和11.4%，其中因不良反應而終止試驗的患者分別為2.3%和2.7%。PCSK-9抑制劑組和安慰劑組的不良反應發生率分別為69.2%、68.1%，RR=1.00(95%CI為0.89～1.12，P=0.98，I2=45%)[7～12]，不增加不良反應發生率，其中嚴重不良反應發生率分別為8.0%、8.7%，無統計學差異。觀察組、對照組注射部位不良反應發生率分別為10.8%、6.3%，RR=1.51(95%CI為0.97～2.37，P=0.07，I2=7%)，兩組差異無統計學意義。其他常見不良反應如咽鼻炎、頭痛、上呼吸道感染、惡心等均無統計學差異。

表2 LDL-C變化值合并分析表

3 討論

FH是一種常染色體顯性遺傳疾病，基因變異是該病發病的重要原因之一。FH的臨床特點是血漿LDL-C極度升高，造成膽固醇沉積在全身動脈，出現早發冠心病的癥狀。目前所發現的與該病發病相關的主要基因變異有LDL受體基因變異、家族性Apo B100缺陷及PCSK9功能獲得性突變[13,14]。其中純合子發病率約為1/100萬，患者在兒童時期即可并發心血管疾病，如不治療多在30歲前死亡；雜合子發病率為1/200～1/500，患者癥狀較輕，心血管疾病一般可延遲到40～50歲發生。典型的雜合子型FH患者血漿總膽固醇是正常人的2～3倍，而純合子型FH患者體內幾乎沒有功能性LDL受體，因而血漿膽固醇會高于正常人的6～8倍，如不進行有效的治療，23%的FH患者將在50歲以前死于冠心病。FH患者的治療方案主要以降低LDL-C為主，目前他汀類藥物是臨床降膽固醇的首選藥物，但對FH 患者來講，中等劑量的高效能他汀類藥物也不能使LDL-C降低50%，而大劑量使用他汀類藥物治療患者會出現很多不良反應。因此，選擇合適的他汀類藥物成為FH患者的主要治療方法。

PCSK9是一種由肝臟合成的絲氨酸激酶，可與LDL受體上的表皮生長因子A區域結合，介導LDL受體降解，從而降低肝臟對LDL-C的清除能力。PCSK9抑制劑可有效阻止PCSK9與LDL受體結合，從而發揮降膽固醇作用。目前美國安進公司的Evolocumab和法國賽諾菲-安萬特公司的Alirocumab是PCSK9抑制劑中研發速度最快的兩種藥物，并于2015年先后獲得美國食品及藥物管理局(FDA)和歐盟委員會的批準上市，作為FH患者的補充治療藥物。另外美國輝瑞公司的Bococizumab、美國禮來公司的LY3015014、瑞士豪夫邁·羅氏公司的RG7652/MPSK3169A、瑞士諾華公司的LGT209已完成Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗，但這4個藥物的臨床效果仍待進一步的臨床研究證實[15]。

本研究對PCSK9抑制劑在FH患者中的療效和安全性進行系統評價。本研究結果顯示，PCSK9抑制劑可降低主要研究指標LDL-C的水平，同時也可以顯著降低TG、NO-HDL-C、Apo B、Lp(α)的水平，并可提升HDL-C、ApoA1有益脂蛋白的含量；安全性分析提示PCSK9抑制劑顯示出良好的安全性，其中嚴重不良反應發生率與對照組基本一致，部分研究提示所發生的嚴重不良反應與PCSK9抑制劑不相關；PCSK9抑制劑可能增加注射部位不良反應外，其他常見不良反應與安慰劑無差別。本研究結果發現，所納入的7項臨床研究所針對的主要是對他汀類藥物治療不理想的患者，在此基礎上，PCSK9抑制劑仍能降低LDL-C水平44%左右。由此可見，PCSK9抑制劑聯合他汀類藥物作是降低LDL-C水平的強化治療方案。然而，作為新型研發的治療藥物，PCSK-9抑制劑同樣存在巨大的不足之處——價格昂貴，如果使用PCSK9抑制劑，每名患者年花費要高達14 000美元以上，因此，目前建議PCSK-9抑制劑只有在絕對需要時才被使用。

本研究尚存在一定的不足之處：①在相關指標分析過程中，存在顯著的異質性，可能與患者的基線水平、藥物干預時間、PCSK9抑制劑的種類及劑量等相關，在亞組分析及敏感性分析中，我們仍未能完善地消除異質性，因此采用了隨機效應模型進行數據合并，將異質性的影響降低到最低。②目前仍有多項大型的隨機臨床對照研究正在進行中，相關數據尚未發表。③納入文獻所針對的患者基本為白種人，不能排除PCSK-9抑制劑的療效和安全性在不同人種之間存在差異的可能。④所納入的臨床研究治療周期為12～24周，對于需長期觀察的不良反應，如心血管事件、腫瘤等，不能進行有效的評估。

綜上所述，對于他汀類藥物治療不理想的FH患者，PCSK-9抑制劑可顯著降低LDL-C水平，并且能改善其他血脂指標的水平，且具有良好的安全性。

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陳少華(E-mail： chenshaohua@medmail.com.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.014

R589

B

1002-266X(2016)46-0049-04

2016-03-10)