2型糖尿病增殖期視網膜病變患者血清膽紅素、鎂離子水平變化及意義

商書霞，劉曉耕，呂飛，段麗君，宋光耀

(1冀中能源峰峰集團有限公司總醫(yī)院，河北邯鄲056200；2河北省人民醫(yī)院)

2型糖尿病增殖期視網膜病變患者血清膽紅素、鎂離子水平變化及意義

商書霞1，劉曉耕1，呂飛1，段麗君1，宋光耀2

(1冀中能源峰峰集團有限公司總醫(yī)院，河北邯鄲056200；2河北省人民醫(yī)院)

目的 探討血清膽紅素和鎂(Mg)離子水平變化在2型糖尿病增殖期視網膜病變(PDR)發(fā)病中的意義。方法 選擇2型糖尿病患者340例，按照是否存在糖尿病性視網膜病變(DR)分為糖尿病無視網膜病變(NDR)組130例、糖尿病非增殖期視網膜病變(NPDR)組115例、PDR組95例。收集各組患者的一般資料，包括姓名、性別、年齡、病程、身高、體質量、BMI、收縮壓(SBP)。采集清晨空腹肘靜脈血，測定各組糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、血清Mg離子水平。采用 Logistic回歸分析法分析導致PDR的危險因素。結果 NPDR組及PDR組血清TBIL、IBIL及Mg離子水平均低于NDR組，PDR組血清TBIL及Mg離子水平均低于NPDR組(P均<0.05)。TBIL(OR=0.641，95%CI為0.576～0.714)、Mg(OR=0.251，95%CI為0.066～0.960)是PDR的保護性因素。結論 PDR患者血清TBIL及Mg離子水平均低于NPDR患者，TBIL、Mg離子是PDR的保護性因素。

膽紅素；鎂；糖尿病視網膜病變；2型糖尿病；氧化應激

糖尿病性視網膜病變(DR)是糖尿病患者最常見的眼部微血管并發(fā)癥，也是糖尿病患者致盲最危險的因素[1]。近年研究表明，氧化應激反應在DR的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[2,3]。機體長期處于高糖狀態(tài)時，可導致細胞產生氧化應激反應，致使神經節(jié)細胞損傷；氧化應激反應還可致體內抗氧化劑大量消耗，引起視網膜細胞損傷甚至凋亡，從而導致DR發(fā)生。血清膽紅素是人體內的一種天然抗氧化劑，可參與氧化應激反應。研究發(fā)現，膽紅素可清除氧自由基，抑制脂質及脂蛋白的氧化，是2型糖尿病發(fā)病的潛在保護性因素[4,5]。在人體中，血清鎂(Mg)離子水平與機體氧化應激狀況有關[6]。Silva等[7]研究發(fā)現，血清Mg離子水平變化與糖尿病微血管病變相關。血清膽紅素及Mg離子水平在DR診斷中的價值尚不明確。2013年9月～2014年12月，我們對不同階段的DR患者血清膽紅素及Mg離子水平變化進行了檢測，探討膽紅素及Mg離子在不同DR病變階段的變化及意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在河北省人民醫(yī)院內分泌科住院的2型糖尿病患者340例，男166例、女174例，年齡41～83(62.50±11.20)歲，病程10～21(12.47±2.37)年。診斷標準均符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標準。經眼底檢查，參照2002年DR國際分級標準，分為無視網膜病變(NDR)組130例、非增殖期糖尿病性視網膜病變(NPDR)組115例、增殖期糖尿病性視網膜病變(PDR)組95例。納入標準：年齡>18歲；2型糖尿病診斷明確；血清AST和(或)ALT≤40 U/L；無膽囊結石及肝臟疾患；血肌酐≤107 μmol/L。排除標準：影響膽紅素水平變化的疾病如肝炎、溶血性黃疸、胰腺炎、膽道結石及炎癥等；糖尿病急性并發(fā)癥、感染等應激情況；惡性腫瘤；營養(yǎng)不良；貧血；痛風；嚴重心、肺、腎疾病；甲亢、垂體瘤、慢性胰腺炎等疾病；肝腎功能異常；服用除降糖藥以外的影響血糖藥物者。

1.2 研究方法 收集各組患者的一般資料，包括姓名、性別、年齡、病程、身高、體質量、BMI、收縮壓(SBP)。采集清晨空腹肘靜脈血，測定各組糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、血清Mg離子水平。

2 結果

2.1 三組一般資料、血脂、肝功能指標及Mg離子水平比較NPDR組及PDR組血清TBIL、IBIL及Mg離子水平均低于NDR組，PDR組血清TBIL及Mg離子水平均低于NPDR組(P均<0.05)。見表1。

表1 三組一般資料、血脂、肝功能指標及Mg離子水平比較

注：與NDR組比較，#P<0.05；與NPDR組比較，△P<0.05。

2.2 DR危險因素分析結果 NPDR危險因素分析：將對NPDR有意義的參數帶入回歸方程，結果顯示TG(OR=1.892，95%CI為1.272～2.814)、LDL-C(OR=1.425，95%CI為1.163～1.746)是NPDR的危險因素(P均<0.05)，而TBIL(OR=0.680，95%CI為0.602～0.767)是NPDR的保護性因素(P<0.05)。PDR危險因素分析：將對PDR有意義的參數帶入回歸方程，結果顯示TG(OR=1.760，95%CI為1.222～2.533)、LDL-C(OR=1.446，95%CI為1.186～1.762)是PDR的危險因素(P均<0.05)，而TBIL(OR=0.641，95%CI為0.576～0.714)、Mg離子(OR=0.251，95%CI為0.066～0.960)是PDR的保護性因素(P均<0.05)。

3 討論

DR是由于糖尿病患者長期視網膜微血管的持續(xù)損害所致，其中PDR是嚴重階段，患者常出現視網膜前出血、硬性滲血、微動脈瘤等非正常變化，導致視力逐漸下降，嚴重者甚至失明。視網膜新生血管(RNV)形成在PDR的發(fā)生及發(fā)展過程中起重要作用，RNV合并出血、脂質滲出、增生一系列非正常變化，是機體對長期缺氧的一種順應性代償反應，組織的慢性缺血和缺氧以及血流切應力的變化均可導致炎性細胞在管壁四周聚積，使得血管組織增生、成熟和遷移，最后逐漸形成新生血管。眼部組織的缺血缺氧是導致PDR患者PNV形成的根本原因[8]。供氧不足導致缺氧誘導因子-1(HIF-1)水平升高，HIF-1刺激血管內皮生長因子VEGF、PDGF-B、基質細胞衍生生長因子-1(SDF-1)的表達，致氮氧化合物(NOX)活化，使細胞產生氧化應激反應，產生更多的活性氧(ROS)，促進細胞凋亡，造成血管內皮細胞損傷及新生血管的生長。膽紅素可清除氧自由基，有抗炎和抗氧化作用[9]，參與氧化應激反應。血清Mg離子水平也與機體氧化應激有關[6]。多項研究表明，血清膽紅素和Mg離子可參與氧化應激反應，使機體抗氧化能力增強、抑制ROS產生，從而保護視網膜毛細血管周細胞免受損傷。

Sharma等[10]研究證實，缺血再灌注后，豬心肌細胞胞質內血紅素氧合酶1(HO-1)mRNA表達明顯升高，提示膽紅素具有抗氧化作用。Oda等[11]對3 681例非糖尿病受試者進行了一項橫斷面研究，結果顯示TBIL與糖尿病前期呈負相關。Hamur等[12]研究表明，TBIL可預測糖尿病前期患者血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。本研究發(fā)現，PDR組的TBIL、DBIL、IBIL較NPDR 及NDR組降低，Logistic 回歸分析示血清TBIL水平為DR保護性因素，提示膽紅素可通過抗氧化應激系統(tǒng)，清除自由基，減輕和消除機體的氧化損傷、血管內皮細胞損傷及新生血管的生長，阻止DR的發(fā)生發(fā)展。

血清Mg離子是人體正常生命活動及代謝過程必不可少的元素，也是糖代謝過程中多種酶的重要輔助因子和激活劑。如機體缺乏Mg離子，將導致磷酸化過程受阻，致使多種酶功能不全，直接影響糖代謝，從而使機體產生炎癥反應及過多ROS，損傷細胞線粒體功能，使細胞抗氧化能力減弱，導致糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生。Gommers等[13]研究顯示，低鎂血癥可導致胰島素抵抗，而胰島素抵抗加劇血清中Mg離子水平的降低，提示2型糖尿病與低鎂血癥密切相關，并相互影響形成惡性循環(huán)。Guerrero-Romero等[14]研究表明，健康兒童血Mg離子水平的降低與血管內皮損傷有關。Hamdan等[15]研究顯示，合并DR的患者血清Mg離子水平明顯低于NDR者，提示低鎂血癥與DR的發(fā)病相關。本研究發(fā)現，PDR組血清Mg離子水平較NPDR 組及NDR組降低，且PDR組血清Mg離子水平低于NPDR組;Logistic回歸分析示Mg離子是PDR的保護性因素。提示血清Mg離子水平升高在NDR、NPDR進展至PDR中起重要作用，提高Mg離子水平可能通過減少ROS的生成，保護細胞膜的完整性，從而延緩或阻止PDR的進展。考慮PDR與血清TBIL及Mg離子有關，其可能機制是二者均通過抗氧化應激，抑制ROS產生，保護視網膜毛細血管周細胞免受損傷，從而參與對預防DR的發(fā)生及NPDR進展至PDR過程中起保護作用。

[1] McAuley AK, Sanfilippo PG, Hewitt AW, et al. Vitreous biomarkers in diabetic retinopathy: a systematic review and meta-analysis[J]. J Diabetes Complications, 2014,28(3):419-425.

[2] Brzovic-Saric V， Landeka I， Saric B， et al. Levels of selected oxidative stress markers in the vitreous and serum of diabeticretinopathy patients[J]. Mol Vis， 2015,21:649-664.

[3] Taylor-Phillips S， Mistry H， Leslie R， et al. Extending the diabetic retinopathy screening interval beyond 1 year:systematic review[J]. Br J Ophthalmol, 2016,100(1):105-114.

[4] Abbasi A, Deetman PE, Corpeleijn E, et al． Bilirubin as a potential causal factor in type 2 diabetes risk: a Mendelian randomization study[J]. Diabetes, 2015, 64(4): 1459-1469.

[5] O′Malley SS, Wu R, Mayne ST, et al. Smoking cessation is followed by increases in serum bilirubin an endogenous antioxidant associated with lower risk of lung cancer and cardiovascular disease[J]. Nicotine Tob Res, 2014,16(8):1145-1149.

[6] Kundu D, Osta M, Mandal T, et al. Serum magnesium levels in patients with diabetic retinopathy[J]. J Nat Sci Biol Med, 2013,4(1):113-116.

[7] Silva AP, Mendes F, Fragoso A, et al. Altered serum levels of FGF-23 and magnesium are independent risk actors for anincreased albumin-to-creatinine ration in type 2 diabetics with chronic kidney disease[J]. J Diabetes Complications, 2016,30(2):275-280.

[8] 張雯，柯亭羽.Netrin-1在糖尿病腎病及糖尿病視網膜病變中作用的研究進展[J].山東醫(yī)藥,2016,56(30):105-107.

[9] Zhu KF, Wang YM, Wang YQ, et al. The relationship between serum levels of total bilirubin and coronary plaque vulnerability[J]. Coron Artery Dis, 2016,27(1):52-58.

[10] Sharma HS, Das DK, Verdouw PD．Enhanced expression and localization of heme oxygenase-1 during recovery phase of porcine Stunned myocardium[J]. Mol Cell Biochem，1999，196(1-2):133-139.

[11] Oda E. Cross-sectional and longitudinal associations between serum bilirubin and prediabetes in a health screening population[J]. Can J Diabetes, 2016,40(3):270-275.

[12] Hamur H, Duman H, Demirtas L, et al. Total bilirubin levels predict subclinical atherosclerosis in patients with prediabetes[J]. Am J Cardiol, 2016,117,Suppl(1):S105-106.

[13] Gommers LM, Hoenderop JG, Bindels RJ, et al. Hypomagnesemia in type 2 diabetes: a vicious circle[J]. Diabetes, 2016,65(1):3-13.

[14] Guerrero-Romero F, Rodriguez-Moran M, Hernandez-Ronquillo G, et al. Low serum magnesium levels and its association with high blood pressure in children[J]. J Pediatr, 2016,168:93-98.

[15] Hamdan HZ, Nasser NM, Adam AM, et al. Serum magnesium, iron and ferritin levels in patients with diabetic retinopathy attending makkah eye complex, khartoum, sudan[J]. Biol Trace Elem Res, 2015,165(1):30-34.

Changes in levels of serum bilirubin and magnesium in patients with proliferative diabetic retinopathy of type 2 diabetes

SHANGShuxia1,LIUXiaogeng,LYUFei,DUANLijun,SONGGuangyao

(JizhongEnergyFengfengGroupHospital,Handan056200,China)

Objective To investigate the significance of changes in levels of serum bilirubin and magnesium (Mg) in the pathogenesis of proliferative diabetic retinopathy (PDR) of type 2 diabetes.Methods Totally 340 patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) were recruited.According to whether having diabetic retinopathy (DR) or not, all patients were divided into non-diabetic retinopathy (NDR) group (n=130), non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR) group (n=115) and PDR group (n=95). General data including name, sex, age, course, height, body mass, BMI, and systolic blood pressure (SBP) were collected. The morning fasting elbow vein blood was collected. Glycosylated hemoglobin A1c(HbA1c), total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), alanine aminotransferase (ALT) , aspartate aminotransferase (AST), total bilirubin (TBIL), direct bilirubin (DBIL), indirect bilirubin (IBIL) and serum Mg levels were detected. Logistic regression analysis was used to analyze the risk factors of PDR.Results TBIL, DBIL, IBIL and Mg levels were significant lower in the NPDR and PDR groups than those in the NDR group. TBIL and Mg levels were significant lower in the PDR group than those in the NPDR group (allP<0.05). Logistic regression analysis showed TBIL (OR=0.641, 95%CI: 0.576-0.714), Mg (OR=0.251, 95%CI: 0.066-0.960) were protective factors for PDR.Conclusions TBIL and Mg levels in PDR patients were significant lower than those in NPDR patients, and TBIL, Mg were protective factors for PDR.

bilirubin; magnesium; diabetic retinopathy; type 2 diabetes mellitus; oxidative stress

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學科學重點課題資助項目(20160744)。

商書霞(1973-)，女，碩士學位，副主任醫(yī)師，主要研究方向為內分泌及代謝疾病。E-mail: shangji137@sina.com

簡介：宋光耀(1961-)，男，博士學位，主任醫(yī)師，主要研究方向為內分泌及代謝疾病。E-mail: sguangyao2@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.006

R587.2；R774.1

A

1002-266X(2016)46-0024-03

2016-07-15)