他克莫司與環磷酰胺對特發性膜性腎病患者療效及性激素水平影響的比較

郭醉爽，王建生，郭明好，張文吉，馬東紅，張宛哲，孟晶茜，劉云

(1鄭州大學第二附屬醫院，鄭州450000；2新鄉醫學院第一附屬醫院)

他克莫司與環磷酰胺對特發性膜性腎病患者療效及性激素水平影響的比較

郭醉爽1，王建生1，郭明好2，張文吉1，馬東紅2，張宛哲1，孟晶茜1，劉云2

(1鄭州大學第二附屬醫院，鄭州450000；2新鄉醫學院第一附屬醫院)

目的 比較他克莫司與環磷酰胺對特發性膜性腎病(IMN)患者的療效及性激素水平的影響。方法 選擇以腎病綜合征為表現的IMN患者46例，分為他克莫司組28例、對照組18例。他克莫司組給予他克莫司膠囊0.05～0.1 mg/(kg·d)，每天分2次空腹服用；醋酸潑尼松片起始劑量0.5 mg/(kg·d)晨起口服，1次/d，8周后減量。對照組給予環磷酰胺0.8 g靜脈滴注，每2周1次；同時給予醋酸潑尼松片1.0 mg/(kg·d)晨起口服，1次/d，8周后減量。兩組均治療3個月。治療前、治療1個月、治療3個月時，檢測兩組24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白水平；治療前及治療3個月時，檢測兩組性激素中睪酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、性激素結合球蛋白(SBG)水平。結果 與治療前相比，他克莫司組治療1個月時24 h尿蛋白定量減少、血清白蛋白水平增高(P均<0.05)，環磷酰胺組治療1個月時24 h尿蛋白定量減少(P<0.05)；兩組治療3個月時24 h尿蛋白定量均減少，血清白蛋白水平均增高(P均<0.05)。與環磷酰胺組相比，他克莫司組治療1、3個月時24 h尿蛋白定量減少，血清白蛋白水平增高(P均<0.05)。與治療前比較，兩組治療3個月時血清E2、T及SBG水平均下降，FSH及LH水平均升高(P均<0.05)。治療3個月時，他克莫司組血清E2、T及SBG水平均高于對照組，FSH水平低于對照組(P均<0.05)。他克莫司組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。結論 與環磷酰胺方案比較，對臨床表現為腎病綜合征的IMN患者選用他克莫司方案起效更快、效果更好，且對性激素的抑制作用較小。

特發性膜性腎病;性激素；他克莫司；環磷酰胺

特發性膜性腎病(IMN)是成人原發性腎病綜合征最常見的病理類型之一，近10年來發病呈明顯增加趨勢[1]，原因尚未完全明確。改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南建議，IMN治療時一般不宜單獨使用糖皮質激素，需合用免疫抑制劑。傳統的治療以激素聯合環磷酰胺為主，但環磷酰胺的不良反應較明顯，尤其對性腺損傷較大，對具有生育要求的患者影響較大。即使沒有生育要求，但隨著性腺損害，性激素水平的改變對患者性功能、性格、骨代謝等生活質量也會造成一定的不良影響。他克莫司是新一代鈣調神經磷酸酶抑制劑，近年來在腎臟疾病治療領域的應用取得了顯著進展，在微小病變腎病、膜性腎病及局灶節段性腎小球硬化等病理類型中得到廣泛應用，且該方案糖皮質激素使用劑量低，不良反應相對較小，成為膜性腎病的主要選擇方案之一。目前對在成人IMN患者中應用不同方案對性激素水平的影響尚未見報道。2015年3～10月，我們對以腎病綜合征為表現的IMN患者分別應用他克莫司及環磷酰胺方案治療，觀察對患者性激素水平的影響，為IMN治療方案的選擇提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在我院及新鄉醫學院第一附屬醫院住院的以腎病綜合征為表現的IMN患者46例，均為男性，年齡為18～60歲，均經病理檢查證實。納入標準：初治患者尿蛋白≥4 g/24 h；血肌酐(Scr)<133 μmol/L；1個月內接受腎活檢，病理表現為膜性腎病Ⅰ期或Ⅱ期；近期未使用激素、免疫抑制劑，未輸注血漿、白蛋白。排除標準：繼發性膜性腎病；合并糖尿病、惡性腫瘤、嚴重感染；有肝功能異常或病毒性肝炎病史。退出標準：出現感染時經抗感染治療2周無好轉；ALT高于正常值2倍且應用保肝類藥物2周后無改善；血白細胞計數<3.0×109/L；治療3個月時療效指標無明顯改善；發生嚴重的藥物過敏、肌酐水平增高及其他不能耐受的不良反應。按患者意愿分為他克莫司組28例、對照組18例。兩組治療前年齡、性激素水平[包括雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)、泌乳素(PRL)、性激素結合球蛋白(SBG)]、24 h尿蛋白、血漿白蛋白、膽固醇等差異無統計學意義。

1.2 治療方法 兩組均給予常規治療，如利尿消腫、 降壓、抗凝、降脂等治療。他克莫司組給予他克莫司膠囊(1 mg/粒)，起始劑量為0.05～0.1 mg/(kg·d)， 每天分2次空腹服用，1周后監測血藥濃度，維持血藥谷濃度在 4～8 ng/L；醋酸潑尼松片起始劑量0.5 mg/(kg·d)，晨起口服，1次/d，8周后減量，每2周減原劑量的10%，至10～15 mg/d時維持治療[9]。對照組給予環磷酰胺0.8 g加生理鹽水靜脈滴注，每2周1次，同時給予醋酸潑尼松1.0 mg/(kg·d)，晨起口服，1次/d，8周后減量，每2周減原劑量的10%，至15 mg/d時維持治療。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標 治療前、治療1個月及治療3個月時，抽取兩組空腹靜脈血檢測血漿白蛋白，留取24 h尿液檢測24 h尿蛋白定量。治療前及治療3個月時，抽取兩組空腹靜脈血檢測血清性激素(包括E2、FSH、LH、T、PRL、SBG)水平。記錄兩組治療期間的不良反應。

2 結果

2.1 兩組治療前后血漿白蛋白水平、24h尿蛋白定量比較 與治療前相比，他克莫司組治療1個月時血清白蛋白水平增高、24h尿蛋白定量減少(P均<0.05)，環磷酰胺組治療1個月時24h尿蛋白定量減少(P<0.05)；兩組治療3個月時血清白蛋白水平均增高，24h尿蛋白定量均減少(P均<0.05)。與環磷酰胺組相比，他克莫司組治療1、3個月時血清白蛋白水平增高，24h尿蛋白定量減少(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血漿白蛋白水平、24 h尿蛋白定量比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與環磷酰胺組同期比較，#P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清性激素水平比較 與治療前比較，兩組治療3個月時血清E2、T及SBG水平均下降，FSH及LH水平均升高(P均<0.05)。治療3個月時，他克莫司組血清E2、T及SBG水平均高于對照組，FSH水平低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清性激素水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療3個月時比較，*P<0.05。

2.3 兩組不良反應比較 對照組發生骨髓抑制1例、胃腸道反應3例、轉氨酶增高1例，不良反應發生率為27.8%(5/18)。他克莫司組發生胃腸道反應1例、轉氨酶升高2例，不良反應發生率為10.7%(3/28)。他克莫司組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。

3 討論

IMN是成人腎病綜合征的常見病理類型，約占膜性腎病的80%，可發生于各年齡段[2]，但好發于成年男性，發病高峰為30～50歲，病變以Ⅰ、Ⅱ期為主(占81.4%)。IMN臨床上多以大量蛋白尿、血栓形成等為主要特點，約30%的IMN患者可自發緩解，30%表現為持續性蛋白尿但腎功能長期穩定，40%左右病情發展迅速，5～10年內進展至終末期腎病(ESRD)[3]，尤其是表現為腎病綜合征的患者中約50%會自然進展為腎衰竭[4]。據統計，男性、高齡和大量蛋白尿的IMN患者更容易出現腎功能損傷，需要采用糖皮質激素與免疫抑制劑聯合應用等更加積極的治療方法[5]。KDIGO指南建議，對嚴重IMN患者應主要采用糖皮質激素和(或)烷化劑周期性治療方案及鈣調神經磷酸酶抑制劑方案，均能有效誘導緩解，防止發展至ESRD。免疫抑制劑可顯著延緩IMN進展、保護腎功能[6]。

環磷酰胺作為強效的免疫抑制劑，可干擾 DNA合成，對繁殖活性強的各期細胞均具有免疫殺傷作用[7]。大量研究表明，環磷酰胺治療膜性腎病的作用機制與其抑制B細胞分泌特異性抗體密切相關。此外，環磷酰胺可抑制T細胞介導的細胞免疫、非特異性免疫反應，協同減少免疫復合物積聚，干擾免疫細胞增殖、細胞因子釋放，綜合發揮抑制炎癥反應的作用。環磷酰胺聯合醋酸潑尼松對頻繁復發及耐藥性的膜性腎病患者具有顯著的臨床效果，可提高患者對糖皮質激素的敏感性，延緩對糖皮質激素的耐受時間，維持免疫抑制作用，提高膜性腎病的緩解率。但其可能產生較嚴重的不良反應，除骨髓移植、肝功能損害等不良反應外，還對性腺有明顯的損害，可以造成精子缺乏癥及排卵障礙。研究發現，環磷酰胺可導致生精細胞凋亡[8]、附睪組織改變，其對生殖功能的遠期損傷有量效和時效關系。當環磷酰胺累積劑量>300 mg/kg時，80%以上的患者將出現不可逆性生精功能障礙[9]。大部分應用環磷酰胺的腫瘤患兒成年后可出現生殖功能損傷[10]。性激素水平的變化也勢必會對患者的性功能、性格、骨代謝等造成不同程度的不良影響，尤其IMN患者中以中老年居多，性激素的迅速降低可使患者更早進入更年期或加重更年期癥狀，直接影響患者的生活質量。因此，重視環磷酰胺對未生育患者的生殖功能損傷及損傷后導致的激素紊亂，成為影響預后及患者生活質量的重要方面。

在化療期間監測血清FSH水平可早期反映睪丸生殖損傷水平，判斷睪丸生殖功能是否出現損傷。文獻報道，30%～81%的患者在應用烷化劑后可出現血清FSH水平不同程度的升高[11]。研究表明，惡性腫瘤患兒使用環磷酰胺化療1個療程后，91.43%的患兒FSH水平升高，提示環磷酰胺對FSH有顯著影響[12]。T由睪丸Leydig細胞產生后，通過垂體-睪丸軸反饋調控影響垂體LH產生[13]。烷化劑損傷睪丸Leydig細胞后可導致血清T水平下降，即使T水平正常，只要出現LH水平升高，也同樣提示Leydig細胞損傷[14]。在烷化劑的應用中，T/LH值可作為及早發現男性性腺損傷的指標，有利于早期監測干預。本研究發現，與治療前比較，兩組治療3個月時血清E2、T水平均下降，FSH及LH水平均升高，表明兩種方案對性激素均有不同程度的抑制作用。

他克莫司作為一種新型的強效免疫抑制劑，屬大環內酯類抗生素，其作用機制是通過干擾鈣依賴性信號傳導途徑，使活化的細胞核因子去磷酸化而受到抑制，導致轉錄基因(IL-2、IFN-1等)抑制，達到免疫抑制的作用[15]。他克莫司作為新一代的鈣調神經磷酸酶抑制劑，與環孢霉素A相似但具有更廣泛的免疫抑制作用，效力比環孢霉素A高10～100倍，而不良反應比環孢霉素A更少。相關文獻報道，他克莫司廣泛應用于治療膜性腎病、狼瘡性腎炎及肝腎移植中，均取得了良好的療效，并且未見明顯的不良反應。本研究發現，他克莫司組治療1個月時血清白蛋白水平、24 h尿蛋白定量均改善，而對照組治療1個月時僅出現24 h尿蛋白定量改善，且治療1、3個月時，他克莫司組血漿白蛋白水平、24 h尿蛋白定量的改善均優于對照組，提示他克莫司方案起效更早，效果優于環磷酰胺。

他克莫司有擬激素樣作用，可提高激素受體敏感性，從而更節省激素用量，減少對性腺的影響。本研究發現，治療3個月后，兩組血清T及E2水平均下降，FSH、LH水平均升高，以對照組下降及升高更為明顯，提示兩種方案對性激素均有不同程度的抑制作用，但他克莫司方案對性腺的抑制作用明顯弱于環磷酰胺方案；治療3個月時，兩組血清SBG水平均下降，且對照組低于他克莫司組，原因尚不清楚，可能與性激素水平降低有關。

綜上所述，對臨床表現為腎病綜合征的IMN患者選用他克莫司或環磷酰胺方案均能取得較好的臨床效果，但他克莫司方案起效更快、效果更好，且對性激素的影響較小，對改善IMN患者的生活質量具有重要意義。

[1] 陳慧萍,曾彩虹,胡偉新,等.10 594例腎活檢病理資料分析[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2000,9(6):501-510.

[2] Ponticelli C, Passerini P. Can prognostic factors assist therapeutic decisions in idiopathic membraous nephropathy[J]. Drugs, 2009,69(10):1303-1317.

[3] Howman A, Chapman TL, Langdon MM, et al. Immunosuppereson for progressive membranous nephropathy: a UK randomised controlled trial [J]. Lancet, 2013,381(9868):744-751.

[4] Fervenza FC, Sethi S, Specks U.Idiopathic membranous nephropath:diagnois and treatment[J]. Clin J Am Soc Nehrol, 2008,3(3):905-919.

[5] 劉春鳳.413例成人特發性膜性腎病(IMN)臨床及病理分析[J].復旦學報(醫學版),2013,40(5):516-522.

[6] Chen Y, Schieppati A, Cai G, et al. Immunosuppression for membranous nephropathy:a ayatematic rebiew and meta-analysis of 36 clinical tral[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2013,8(5):787-796.

[7] 王軍，祖比亞，龐恩橋，等.環磷酰胺聯合糖皮質激素治療膜性腎病的臨床療效[J]． 中國臨床研究，2011，24(2):103-105．

[8] 高學勇,王瑋.環磷酰胺對大鼠睪丸和附睪的影響[J].解剖學研究,2009,31(1):24-27.

[9] Grigg A. The impact of conventional and highdose therapy for lymphoma on fertility[J]. Clin Lymphoma, 2004,5(2):84-88.

[10] Brougham MF, Kelnar CJ, Sharpe RM, et al. Male fertility following childhood cancer: current concepts and future therapies[J]. Asian J Androl, 2003,5(4):325-337.

[11] den Berg HV, Furstner F, den Bos CV, et al. Decreasing the number of MOPP courses reduces gonadal damage in survivors of childhood Hodgkin disease[J]. Pediatr Blood Cancer, 2004,42(3):210-215.

[12] 何文飛,何大維,趙丹,等,兒童惡性腫瘤化療后性激素監測及意義[J].生殖與避孕,2011,31(2):105-109.

[13] Tal R, Botchan A, Hauser R, et al. Follow-up of sperm concentration and motility in patients with lymphoma[J]. Hum Reprod, 2000,15(9):1985-1988.

[14] ahnukainen K, Soder O. Testicular function after cancer treatment in childhood[J]. Endocr Dev, 2003,5:124-135.

[15] Howman SK, Ho AM,Raghavan A, et al. Immunosuppressive drugs prevent a rapid dephosphorylation of transcription factor NFAT1 in stimulated immune cells[J]. Proc Nati Acad Sci, 1995,92(24):11205-11209.

Comparison in effects of tacrolimus and cyclophosphamide on efficacy and sex hormone levels in patients with idiopathic membranous nephropathy

GUOZuishuang1,WANGJiansheng,GUOMinghao,ZHANGWenji,MADonghong,ZHANGWanzhe,MENGJingqian,LIUYun

(1TheSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,China)

Objective To investigate the effects of tacrolimus combined with glucocorticoid on the levels of sex hormones in patients with idiopathic membranous nephropathy (IMN).Methods Forty-six IMN patients with the performance of nephrotic syndrome were divided into the tacrolimus group (28 cases) and the control group (18 cases). The tacrolimus group was given tacrolimus capsules 0.05-0.1 mg/(kg·d), twice a day on an empty stomach and prednisone acetate tablets with starting dose of 0.5 mg/(kg·d), morning orally, 1 time /d, and after 8 weeks we reduced the dose. The control group was treated with 0.8 g cyclophosphamide by intravenous drip, 1 time every 2 weeks, together with prednisone 1 mg/(kg·D) morning orally, 1 time/d, and after 8 weeks we reduced the dose. These two groups were treated for 3 months. Before treatment, 1 and 3 months after treatment, 24 h urinary protein quantitative level and serum albumin level were detected in the two groups as well as the sex hormone testosterone (T), estradiol (E2), follicle stimulating hormone, luteinizing hormone (FSH) hormone (LH), prolactin (PRL) and sex hormone binding globulin (SBG) levels. Results Compared with that before treatment, 24-hour urinary protein quantitative level reduced, the serum albumin level increased the tacrolimus group at 1 month after treatment (allP<0.05), and in the cyclophosphamide group at 1 month after treatment, 24-hour urinary protein quantitative level reduced (P<0.05). At 3 months after treatment, 24-hour urinary protein quantitative level decreased and the serum albumin level increased (allP<0.05). Compared with the cyclophosphamide group, 24-hour urinary protein quantitative level decreased, and the serum albumin level increased in the tacrolimus group at 1 and 3 months after treatment (allP<0.05). At 3 months after treatment, the levels of serum E2, T and SBG were decreased, and the FSH and LH levels were increased as compared with that before treatment (allP<0.05). At 3 months after treatment, the serum levels of E2, T and SBG in the tacrolimus group were higher than those in the control group, and the FSH level was lower than that in the control group (allP<0.05). The incidence of adverse reactions in the tacrolimus group was lower than that in the control group (P<0.05).Conclusion Compared with the cyclophosphamide scheme, the tacrolimus scheme for IMN patients with clinical manifestation of nephrotic syndrome takes effect faster and better, and has less inhibitory effect on the sex hormones.

sex hormones; tacrolimus; cyclophosphamide; idiopathic membranous nephropathy

河南省科技發展計劃項目(142102310300)。

郭醉爽(1988-)，女，碩士研究生，主要研究方向為腎病綜合征、膜性腎病。E-mail: zuishuang@163.com

簡介：王建生(1957-)，女，教授，主任醫師，碩士研究生導師，主要研究方向為難治性腎病綜合征、重癥狼瘡腎炎。E-mail: wjs9857@sina.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.003

R692.9

A

1002-266X(2016)46-0011-04

2016-07-28)