小膠質細胞與缺血性腦血管病

摘要：缺血性腦血管病高發病率、高致殘率、高死亡率，嚴重威脅人類健康和壽命，腦缺血后激活的小膠質細胞介導的炎癥反應與神經損害密切相關。小膠質細胞與腦缺血之間的關系為治療缺血性腦疾病提供新的思路。小膠質細胞在腦缺血中具有損害和保護雙重作用。充分發揮小膠質細胞的神經保護作用，抑制其損害作用，是治療缺血性腦疾病有價值的新方向。

關鍵詞：小膠質細胞；腦缺血；炎癥反應

腦血管病是世界范圍內導致人類死亡的第二大疾病，目前已成為我國第一位致殘和死亡原因的疾病，嚴重威脅著人類健康和壽命，特別是缺血性腦血管病（ICVD）約占全部腦血管疾病的80%，發病率高、致殘率高、死亡率高。自從19世紀末分離發現小膠質細胞（MG）以來，隨著研究的深入，越來越多的研究證明免疫性炎癥在腦缺血后神經元損傷和梗死區的擴大即遲發性腦組織損傷中發揮著重要作用[1]。參與炎癥反應的細胞包括來自循環血液中的中性粒細胞、巨噬細胞和腦內的MG。其中MG的激活是觸發免疫性炎癥發生的重要機制[2]。

1 MG生理學的特性

MG在中樞系統分布較廣，占膠質細胞總數的5%～10%，是腦組織中排名第三的重要免疫細胞。處于不同的生長發育時期以及生理病理狀態，MG表現出不同的形態特征。在胚胎時期，MG呈阿米巴樣，胞體較大呈“圓形”，成年后呈分支樣，胞體較小，有伸向各個方向的突起。正常的生理情況下，MG表現為分枝樣，處于靜息狀態的MG以一定的頻率與神經元的突觸保持聯系，形成神經元-膠質細胞功能單位。中樞神經損傷后，靜息型MG在形態和功能上迅速發生可塑性變化，轉化為阿米巴樣的活化型MG，并具備變形、分泌、吞噬等功能，參與多種神經系統疾病的病理過程及損傷修復。當刺激消除后，活化型MG可逆性恢復到靜息型狀態。

2 腦缺血誘導MG的激活

在正常的神經系統發育過程中，MG通過吞噬作用清除死亡細胞和變性物質，使腦細胞的新生和凋亡維持平衡狀態，保證腦內環境的穩定性和可塑性。MG對周圍病理變化反應表現較強的敏感性，在神經系統損傷的早期立即就被激活，是損傷后第一個做出反應的應答細胞。腦缺血事件發生后數分鐘后即可監測到MG的相關反應[10]，腦缺血發生后，閉塞的血管致相關區域缺血缺氧，該處腦組織細胞氧和葡萄糖剝奪導致神經元損傷，隨后產生的神經遞質、自由基、一氧化氮（NO）和超氧化物等能活化靜息狀態下具有神經元依賴性的MG。生理條件下受到抑制的炎癥反應相關的信號發生改變也促進了MG的活化。MG的活化機制是多種因子和通道參與的復雜過程。

3 MG在腦缺血損傷中的雙重作用

MG具有不同功能的極化表型：具有神經毒性的M1型和具有神經營養和神經保護的M2型。而這種表型極化由組蛋白H3k27me3去甲基化酶Jmjd3所調控。在MG中敲低Jmjd3后，M2型marker的表達受到抑制，而M1型marker表達相應上升，這也導致了與其共培養的神經元大量死亡。

3.1 MG在腦缺血損傷中的毒性作用 在持續性局灶性腦缺血的模型中，MG活化高峰在缺血后48h，神經元凋亡高峰在72h，可推斷出MG參與了神經元的凋亡過程[3]。MG主要通過直接和間接兩種途徑發揮細胞毒性作用：①與神經細胞直接接觸：MG參與免疫反應時TLR2和TLR4被活化，活化過程中產生的過氧化亞硝酸鹽使神經元外部的磷脂酰絲氨酸殘基外在化，發出“吃我”信號，誘導MG的吞噬作用，造成神經細胞損傷[4]。②通過釋放和（或）分泌一系列細胞因子、化學活性物質、基質金屬蛋白酶（MMP）和神經毒性物質，引發免疫炎癥級聯反應[5]。

3.2小膠質細胞的神經保護作用 MG的吞噬作用能損傷神經元，也能減輕炎癥反應。激活的MG也具有神經保護作用。腦缺血后，活化后的MG一方面轉化為吞噬細胞，通過吞噬死亡的神經細胞、變性的突觸、腦內浸潤的中性粒細胞等有害物質[6]，以及節約維持電化學梯度的生物能為神經元再生、死亡周邊神經元的存活以及形成新的神經結構創造了條件。另一方面MG在先前一系列炎癥因子產生后分泌相關抗炎物質IL-4、IL-10以及多種神經營養因子：轉化生長因子-β（TGF-β）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、膠質細胞源性神經營養和保護因子（GDNF）、腦源性神經營養因子（BDNF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）等[7]。

4 討論

MG在缺血性腦血管疾病中是一把“雙刃劍”，同時扮演損害和保護兩種方向相反的作用。M1型和M2型的表達優勢取決于刺激的強度、刺激的類型和局部因子分布的不同等微環境的差異。簡單的抑制MG的激活并不能逆轉神經元損害的進程，甚至截斷了神經元修復所必需的條件。缺血早期MG主要表現為M2型，高峰為3～5d，并逐漸轉化為M1型，持續至14d[8]。具有神經保護作用的M2型主要出現在腦缺血后早期且持續時間較短，而損害性質的M1型表達高峰較M2滯后但持續時間較長。研究發現腦梗死早期（12h之內）移植的MG減輕了腦梗死后神經功能缺損癥狀，提示腦梗死早期的MG具有神經保護作用。MG的分型分化具有明顯的細胞因子依賴性，LPS和LPS+INF-γ可使N9MG向M1型巨噬細胞方向極化，IL-4可促使N9膠質細胞向M2型巨噬細胞方向極化[9]。研究調控MG激活下游過程中的相關通路、細胞分子、受體等的表達水平，促使MG分型向保護型轉化，充分發揮MG的神經保護作用，抑制其神經損害作用，是治療缺血性腦血管病的機遇與挑戰。

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編輯/趙恒德