胰島素生長因子IGF—1）與骨質疏松的關系研究

摘要：骨質疏松癥是由多種原因引起的一種系統性疾病，其機制極其復雜。胰島素樣生長因子-1（insulin-like growthfactor-1，IGF-1）是1種由70個氨基酸組成的單鏈多肽，體內IGF-1水平的變化與骨量及骨密度的維持密切相關。本文就IGF-1與骨質疏松癥的相關關系作一綜述。

關鍵詞：胰島素樣生長因子-1；骨質疏松；骨重建

近年來，骨質疏松在臨床上越來越多見，給正畸醫師也造成了極大的困擾。骨質疏松是以骨量減少、骨的微觀結構退化為特征的，致使骨的脆性增加以及易于發生骨折的一種全身性骨胳疾病。人體的骨密度大多由骨再建活性決定，也由骨再建周期內骨吸收和骨形成之間的平衡決定。骨質疏松與多種因子有關，其中胰島素樣生長因子 （ insulin-like growth factor，IGF） 是屬于胰島素家族的一類多肽，包括 IGF-1和 IGF-2。IGF-1 從血清中提取發現，與胰島素原具有高度的同源性，在骨質疏松骨重建過程中起重要作用[1]。

1 IGF-1的發現、結構及功能

1957年，Salmon和Daughaday首次發現IGF-1，將其命名為\"硫酸化因子\"。1963年，Froesch等認為IGF-1是一種具有不可抑制性的胰島素樣活性物質；1972年，Froesch等將其命名為\"促生長因子\"。1976年Rinderknecht和Humbel發現它的結構與胰島素原相似，于是將其命名為\"胰島素樣生長因子-1\"[2]。

IGF-1是主要是由70個氨基酸組成的多肽，由二硫鍵交叉連接而成，包括3個功能區。胰島素樣生長因子（IGF）-1 在刺激細胞分化和增殖、骨骼生長發育方面起非常關鍵的作用。IGF-1 是人體內的一種重要細胞因子，在骨發育和重建過程中IGF-1 還是骨成長重要的自分泌或旁分泌調節者[3]。IGF-1參與體內大部分器官的生長和發育：①類似胰島素的代謝作用：類似于胰島素IGF-1能促進組織攝取葡萄糖，刺激糖原異生和糖酵解并能抑制蛋白質和脂肪分解，從而起到減少血液游離脂肪酸和氨基酸的濃度的作用；②促有絲分裂作用：刺激RNA、DNA合成和細胞增殖。

IGF-1通過IGF-1受體起作用[4]。IGF-1受體與胰島素受體結構相似：由2個α亞基和2個β亞基組成。α亞基對IGF-1親和力較高但對胰島素的親和力較低。β亞基包括兩部分：跨膜部分和具有生物學效應的細胞內部分。α亞基和β亞基共同作用構成了IGF-1受體。

血液中的IGF-1絕大部分都與IGF-1結合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）結合。IGFBPs家族的平均分子量約45 Kda。IGFBPs不僅能避免低血糖，更可以協助IGF-1識別其靶組織；還可以保護組織細胞免受IGF-1的促分裂作用。IGFBPs不與胰島素結合，至今，在哺乳動物中已發現6種IGFBPs。

2 骨質疏松的定義及分型

1885 年，Pornmer首次提出骨質疏松這一概念，但對其的描述一直沒有一個較完整和科學的定義，直到 1990 年在丹麥舉行的第三屆國際骨質疏松研討會以及1993 年在香港舉行的第四屆國際骨質疏松研討會，才提出了一個得到世界的公認的定義： 骨質疏松癥是以骨量減少、骨微觀結構退化為特征的，致使骨的脆性增加以及易于發生骨折的一種全身性骨骼疾病。

骨質疏松可分為原發性、繼發性及特發性骨質疏松癥三大類[5]。不同類型的骨質疏松也有其不同的原因和機制。

3 IGF-1與骨質疏松的相關關系

3.1 IGF-1對成骨細胞的作用 ①IGF-1可以促進成骨細胞分化、增殖及募集：Langdahl-BL等[6]通過培養術中取出的骨小梁及骨髓基質細胞，并用胰島素樣生長因子-1刺激成骨細胞樣細胞或骨髓基質細胞。Panagakos在原代胚胎大鼠顱蓋骨成骨細胞培養中，發現胰島素樣生長因子-1以劑量依賴方式促進了成骨細胞的募集。以上實驗表明，胰島素樣生長因子-1在募集成骨細胞到修復部位的過程中起作用；②IGF-1可以促進成骨細胞膠原及骨鈣素合成：JonssonKB發現 IGF-1促進Ⅰ型膠原的合成，而Ⅰ型膠原正是成骨細胞膠原的重要組成成分；Staal-A在小鼠長骨細胞培養模型中發現，IGF-1會增加骨鈣素的合成；③IGF-1可以促進成骨細胞對磷的吸收及對氨基酸的運輸：成骨細胞對于磷的吸收與骨形成有一定的關系。在大鼠成骨細胞樣細胞中IGF-1 增加了對磷的吸收。并且IGF-1還可以調節人類成骨細胞樣細胞中左旋-脯氨酸這種氨基酸的運輸。研究表明，IGF-1可通過增加最大轉運速率，增強對氨基酸的運輸作用。

3.2 IGF-1對破骨細胞的作用 相對于成骨細胞IGF-1對破骨細胞的骨吸收作用較少，僅包含兩個不同階段，即破骨細胞形成階段及破骨細胞功能階段。許多研究表明，大多數局部因子對骨形成及骨吸收均有作用。Mochizuki等設想IGF-1通過一系列體外實驗首次報道證實了其對骨吸收的作用。另外，把清除破骨細胞的骨細胞與IGF-1一起培養，可見一定劑量的IGF-1會使抗酒石酸酸性磷酸酶染色陽性的多核細胞的數目增多，說明破骨細胞的形成增多了。

3.3 IGF-1對骨質疏松的作用 有研究表明，在骨質疏松性骨愈合過程中可見IGF-1mRNA的表達有所增加說明IGF-1參與了骨質疏松骨修復這一過程[7]。IGF-1參與骨修復的作用機制主要為通過影響長骨，保護骨小梁的完整性并維持骨密度，在骨修復過程中起到不可替代的作用。一旦血清中IGF-1的水平下降，那么，骨折的發生率將會大大提高。在 IGF-1缺乏的患兒中，常有表現為骨發育畸形，骨礦化延遲等，這些都說明IGF-1是骨修復過程中不可缺少的因子。

有實驗證明，隨著年齡增大，血清IGF-1的水平下降，骨密度也成現下降趨勢。在老年男性骨質疏松患者中，血清IGF-1水平的高低與骨質疏松發生有著顯著的聯系，并可作為預測骨質疏松的指標，在特發性骨質疏松和I型糖尿病相關骨量減少患者中也顯示，血清IGF-1的濃度也有所降低。血清IGF-1濃度與骨表面成骨細胞數目呈正相關[8]。近些年，Jehle等觀察到骨質疏松患者與正常人相比較，總IGF-1下降29%，也更加印證了人體內總IGF-1的下降與骨質疏松的發生密切相關。

對于骨質疏松的治療也是比較困難的。進年來分子生物學技術不斷發展，使大量提供rhIGF-1成為了可能，也就使得IGF-1從實驗研究階段進入了臨床應用階段。目前rhIGF-1已用于臨床骨質疏松癥的治療。Rubin等對1名患有骨質疏松癥的患者皮下注射rhIGF-1，其間觀察到患者血清中骨鈣素有所增高，表明骨形成增多；尿羥脯氨酸與肌酐之比、尿鈣與肌酐之比等也增高，表明骨吸收增多。6個月后測定骨礦密度發現，L2～L4椎骨的骨礦密度增高了3%，而股骨頸、橈骨干等部分則增高不明顯，表明經治療骨形成要大于骨吸收。隨后Johansson也做了相關實驗并印證了Rubin結論的正確性，由此證實，IGF-1對治療骨質疏松癥是有效的。且rhIGF-1只選擇性地刺激了骨形成，對骨吸收的作用較不明顯，因此皮下注射rhIGF-1可以作為一種新的治療方法來治療骨質疏松，以促進骨形成和骨鈣化。

4 總結

由以上及本研究表明，IGF-1是形成、維持正常骨骼必須的起促進合成作用的多肽，它既可促進成骨細胞的骨形成作用，又能促進破骨細胞的骨吸收作用，在骨質疏松骨重建過程中起了至關重要的作用。也正是因為其能維持成骨細胞和破骨細胞之間的這種平衡關系，將IGF-1作為反映和治療骨質疏松骨改建的指標也就越來越受到大家的關注，其在骨質疏松的治療方面不可替代的作用也越來越受到大家的認可，但也應注意的是由于IGF-1主要應用在生理病理及實驗動物的研究且IGF-1對骨質疏松癥的治療仍處于較初級階段，具體劑量、副作用及臨床應用還有待進一步研究。今后，我們應在臨床方面進行更多更深入的研究，為骨質疏松的診療提供更多更好的方法和思路。

參考文獻：

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編輯/周蕓霏