三陰性乳腺癌分子靶向治療的研究進展

摘要：近年來，隨著對化療、放療內分泌治療和靶向治療的深人研究， 乳腺癌的預后有效改善。三陰性乳腺癌作為乳腺癌一種特殊類型，其分子生物學特性以及病例均比較獨特，目前在三陰性乳腺癌的治療中分子靶向治療被廣泛應用，作者就三陰性乳腺癌分子靶向治療的研究進展做此綜述。

關鍵詞：分子靶向；治療；三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌是指人表皮生長因子受體（HER-2）、雌激素受體（ER），以及孕激素受體（PR）表達均為陰性的一種乳腺癌。分子靶向治療是指基于細胞分子水平，針對致癌靶點所應用治療藥物， 靶向藥物進入機體以后會特異性選擇靶點，并與靶點結合來通過腫瘤細胞或者有關細胞信號傳導的阻斷對細胞基因表達變化進行控制，以此特異性殺死或者抑制腫瘤細胞。經據相關資料統計[1]，目前國內外乳腺癌發病率呈現逐年上升的趨勢，在全部乳腺癌中三陰性乳腺所占比例大約12%～15%左右， 絕經前婦女多發，預后差，對于化療、放療、以及內分泌治療效果欠佳[2-3]。

1 三陰性乳腺癌分析

與其他乳腺癌類型相比較，三陰性乳腺癌具有復發早、轉移早、惡性程度較高，患者的5年生存期及無進展生存期較低，根據大量臨床數據提示，術后1～3年為三陰性乳腺癌復發轉移的高峰期，其中軟組織和內臟轉移最為常見比如肺、肝、腦膜、脊髓以及腦轉移，骨轉移相對比較少，三陰性乳腺癌患者術后，5年生存期明顯要比非三陰性乳腺癌患者低[4-5]。

2 三陰性乳腺癌分子靶向治療研究

分子靶向治療作為近年研究三陰性乳腺癌的一個熱點，其研究目的為了研發得到使患者無進展生存期及5年生存率得到提高的新藥物[6]，當前三陰性乳腺癌特征性分子靶點主要包含有聚腺苷二磷酸聚合酶、部分小分子熱休克蛋白、蛋白激酶、組蛋，PR、白去乙醜化酶抑制劑等。

2.1貝伐株單抗和聚腺苷二磷酸聚合酶 在乳腺癌轉移過程血管內皮生長起著重要的作用，其中血管內生長因子作為促進血管生長的一個重要因子。目前在乳腺癌的臨床治療中，抑制血管生長靶向治療為新策略，貝伐株單抗作為一種VEGF單克隆抗體，經抗VEGF作用抑制乳腺癌血管生長。在臨床試驗中三陰性乳腺癌治療單獨應用紫杉醇和聯合應用紫杉醇、貝伐單抗治療的結果來看，聯合紫杉醇與貝伐單抗聯合使用能明顯提高無進展生存期及5年生存率，根據試驗結果表明，貝伐單抗靶向治療三陰性乳腺癌患者具有一定的效果。最終結果盡管存在爭議，但美國藥物藥品以及食品管理局于2008年批準聯合貝伐單抗和紫杉醇是治療人類表皮生長因子受體為陰性的轉移性乳腺癌患者一線方案[7]。乳腺癌易感基因1、乳腺癌易感基因2以及BSI-201、若出現基因突變， 會直接對基因組的穩定性產生的影響，可以提升細胞對于內環境改變的敏感性， DNA的修復功能同時還會受到損害，從而引起基因的多種突變，比如累積于細胞內的原癌基因發生突變，從而引起惡性轉化。其中聚腺苷二磷酸聚合酶1作為聚腺苷二磷酸聚合酶主要異構體， 細胞DNA損傷可經過抑制劑來進行修復，從而加速腫瘤細胞的凋亡，以此提高三陰性乳腺癌放療、烷化劑以及鉑類藥物化療的療效。三陰性乳腺癌和乳腺癌易感基因1突變乳腺癌之間所存相關性比較大。乳腺癌易感基因1發生突變以后失去了DNA修復和基因重組作用，正是因為這種不足造成細胞內聚腺苷二磷酸聚合酶1活性增加，以此產生下面假說，即乳腺癌易感基因1突變的三陰性乳腺癌患者如果在應用聚腺苷二磷酸聚合酶特異性抑制劑對DNA修復進行抑有可能經雙重作用使腫瘤細胞被殺死。聚腺苷二磷酸聚合酶抑制劑除了能夠和乳腺癌易感基因1突變或者乳腺癌易感基因2突變之間產生一定的協同作用外，同時在某種意義上還可能和很多沒有發現的基因突變間產生協同殺傷作用。

2.2組蛋白脫乙酰基酵抑制劑 多種受體蛋白可以通過結合和Src酶來發揮出調節細胞增殖、侵襲、分化、血管生成、運動以及粘附等作用，多種腫瘤中的受體和其配體均體現出過度表達。根據近些年來的研究結果提示發現， DNA甲基轉移酶與組蛋白脫乙酰基酶各甲基化以及去乙酰化介導是一種關鍵調節劑，主要針對的是雌激素機體基因沉默[8]。經臨床前期試驗表明，等雌激素受體為陰性乳腺癌細胞株，借助于DNA甲基轉移酶以及組蛋白脫乙酰基酶抑制劑能夠使雌激素受體mRNA水平明顯增加，對受體蛋白表達進行重新誘導，以此達到抑制細胞生長的目的，臨床試驗研究發現，聯合組蛋白脫乙酰基酶抑制劑和他莫昔芬治療對于內分泌治療存在耐藥的雌激素受體陽性乳腺癌患者效果較好，最近關于該抑制劑對于治療雌激素受體為陰性的乳腺癌患者已進入臨床試驗。

2.3 MEK抑制劑 曾有學者經cDNA微陣列技術對乳腺癌基因表達進行了研究分析，通過分析發現，三陰性乳腺癌患者高表達一種小分子熱休克蛋白，于體外實驗中觀察到該蛋白對于乳腺腺體細胞增生具有誘導作用，使乳腺上皮細胞發生轉化，增加細胞移動和侵襲性。同時該蛋白過表達在一定程度上能夠激活MEK/ERK信號傳導，以此使細胞增殖得以增加，反之對該蛋白表達進行抑制，使其細胞增殖、移動以及侵襲得以減小，從該結果來看，MEK抑制劑很有可能成為治療三陰性乳腺癌的一個新靶點，當前關于該抑制劑的研究已經進人臨床試驗中[9-10]。

3 結論

綜上所述，三陰性乳腺癌作為乳腺癌特殊類型的一種，常合并乳腺癌易感基因的突變。從近年來的研究成果和有關文獻報道分析發現，在三陰性乳腺癌分子靶點治療中，聚腺苷二磷酸聚合酶、組蛋白去乙酰化酶、MEK、表皮生長因子等已經成為新靶點，加強這些新靶點研究，可為今后該病臨床治療藥物各特異性抑制劑的研制提供參考依據。

參考文獻：

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[10]閆成.三陰性乳腺癌的臨床研究進展[J].醫學信息（下旬刊）2013，26（10）：694. ┊編輯/蔡睿琳