肝硬化失代償門靜脈血栓與凝血功能異常的關系

摘要：目的 研究肝硬化失代償門靜脈血栓（PVT）形成與凝血異常關系。方法 選取肝硬化失代償期患者131例，其中21例肝硬化失代償期合并PVT患者作為PVT組，110例肝硬化失代償期無PVT患者作為非PVT組。分析患者年齡、性別、肝硬化病因、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、國際標準化比值（INR）、纖維蛋白原（Fib）等相關檢查資料。計量資料采用采用t檢驗，繪制ROC曲線計算AUC，判斷各指標的診斷價值。結果 PVT組與非PVT組性別、年齡、病因無統計學差異（P>0.05）。PVT組的PT、INR、APTT較非PVT組明顯縮短，各項差異均有統計學意義（P<0.05）。PVT組的Fib較非PVT組明顯升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。使用ROC曲線分析PT、INR、APTT、纖維蛋白原各因素的AUC分別為0.196、0.209、0.273、0.768，預測值Fib>APTT>INR>PT。結論 血漿纖維蛋白原升高及血液相對高凝狀態是肝硬化失代償期患者PVT形成的危險因素。

關鍵詞：肝硬化失代償；門靜脈血栓；凝血功能異常；ROC曲線；危險因素

Abstract：Objective To explore the relationship between portal venous thrombosis（PVT） and abnormal coagulation function in the decompensated cirrhosis. Methods 131patients with the decompensated cirrhosis were involved in this study，including 21 with PVT as PVT group and 110 without PVT as none-PVT group.Relative data on the age，gender，etiology，PT，APTT，INR，Fib and etc of these patients were assessed via t-test as well as AUC under the ROC curve. Results Compared with none-PVT group，the PT、INR、APTT of PVT group are lower but its Fib is higher ，with P<0.05.There are no significant statistical differences among the age，gender，etiology between the two groups with P>0.05.The predicted values resulting from AUC under the ROC curve are as follow：Fib（0.768）>APTT（0.273）>INR（0.209）>PT（0.196）.Conclusion The increased Fib and relative hypercoagulability are risk factors for PVT in the patients with the decompensated cirrhosis.

Key words：Decompensated cirrhosis；Portal venous thrombosis（PVT）；Abnormal coagulation function；ROC curve；Rrisk factors

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）指在門靜脈系統內形成的靜脈血栓，常見于門靜脈主干及其屬枝（腸系膜上、脾靜脈及腸系膜下靜脈等）。PVT形成是肝硬化失代償期門脈高壓的嚴重并發癥之一，失代償期肝硬化合并PVT的患病率為8%～25%[1]。PVT形成可加重門脈高壓癥，最終導致消化道出血、難治性腹水、誘發肝性腦病，最終影響患者的預后。目前肝硬化失代償凝血功能異常和PVT形成之間的相關性尚無統一意見。對肝硬化失代償期患者的病史資料進行回顧性分析研究，并討論凝血系統在肝硬化失代償期PVT 形成中的作用機制，以提高早期診斷率并及早行抗凝治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取重慶醫科大學附屬第一醫院2013年1月～2015年11月具有完整住院資料的肝硬化失代償患者131例，其中肝硬化失代償并發PVT形成有21例。本研究通過重慶醫科大學附屬第一醫院倫理道德委員會批準。所有患者均符合中華醫學會肝病學分會（Chinese Society of Hepatology，CMA）2015年病毒性肝炎診斷標準[2，3]及2010年酒精性肝病診斷標準[4]。

1.2入排標準 ①納入標準：根據CMA2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》提供的五期分類評估法納入肝硬化失代償期患者。五期分類法：1期：無靜脈曲張，無腹水；2期：有靜脈曲張，無出血及腹水；3期：有腹水，有或無靜脈曲張，但無出血；4期：有出血伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。1～2期肝硬化代償期，3～5期則為肝硬化失代償其。②排除標準：肝癌及其他惡性腫瘤、近1月有消化道大出血及內鏡下靜脈曲張治療、手術史（脾切除術后、肝移植、肝臟手術、胃腸道手術等）、非肝病并發的PVT、布加綜合征、血液系統疾病及有服用對凝血系統有影響的藥物史。

1.3方法 根據患者住院資料登記年齡、性別、病因。根據多排螺旋計算機斷層掃描（muhislices spiral computed tomography，MSCT）診斷PVT并記錄門靜脈血栓位置。實驗室檢查有凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、國際標準化比值（INR）、纖維蛋白原（Fib）。

1.3.1上腹部MSCT 采用美國GE公司生產的寶石螺旋CT或德國西門子生產的128層螺旋CT及炫速雙源螺旋CT，平掃后3期動態增強掃描。造影劑采用300mg/ml碘普羅胺注射液，推注速度3～4ml/s。圖像采集后上傳至軟件GE的是AW4.6的工作站進行重建。

1.3.2實驗室檢查 所有患者在入院前2d內且在未使用影響凝血功能藥物前抽取靜脈血10ml，常規檢測APTT、PT、INR、Fib采用凝固法，應用法國Stago公司STA-R Evolution自動凝血儀進行檢測。

1.4統計數方法 采用SPSS20.0軟件進行統計分析。計量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗（PT、Fib兩組數據經過對數轉換后進行t檢驗；INR經過倒數轉換后進行t檢驗），計數資料（性別、病因）采用χ2檢驗。繪制ROC曲線圖，計算AUC值，判斷各指標的診斷效能，顯示各因素診斷價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般資料 共收集病例資料131例，PVT患者均根據病史結合MSCT明確診斷。其中肝硬化失代償合并PVT形成共21例，患病率為16.03%。根據MSCT結果提示：血栓位于門靜脈主干14例，門靜脈主干及其屬枝4例，腸系膜上靜脈3例。PVT組男性12例，女性9例，年齡25～83歲，平均（55±13.01）歲。非PVT組男性59例，女性51例，年齡21～81歲，平均（50.62±11.99）歲。PVT組肝硬化病因為乙型肝炎18例，自身免疫性肝病2例，酒精性肝病1例；非PVT組肝硬化病因為乙型肝炎80例，自身免疫性肝病8例，酒精性肝病10例，丙型肝炎2例。兩組性別、年齡、病因差別無統計數意義（P>0.05）。

2.2凝血系統分析 PVT組與非PVT組PT、INR、APTT、Fib比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 ROC曲線及AUC分析 繪制ROC曲線計算AUC值，結果顯示Fib、APTT、INR、PT的AUC分別為0.768、0.273、0.209、0.196，其診斷價值依次為Fib>APTT>INR>PT，見圖1。

3 討論

PVT是指以門靜脈及其屬枝（腸系膜上、下靜脈及脾靜脈等）血栓形成為特點的深靜脈血栓性病變，是肝硬化失代償期少見嚴重并發癥之一。肝硬化失代償期患者常出現腹脹、納差、黃疸及嘔血或便血等，嚴重者出現肝性腦病、肝腎綜合癥等多種臨床表現。而PVT形成可誘發或加重上訴臨床表現，最終影響患者預后。因此分析肝硬化失代償期患者的凝血功能變化情況，了解其相關性，提高PVT的早期診斷，從而有助于改善肝硬化失代償期PVT形成患者的預后。

Fib即凝血因子I，凝血過程中Fib在凝血酶的活化下向纖維蛋白單體（fibrin monomer，FM）轉變，FM相互交織形成不溶于水的纖維蛋白聚合體，最終形成凝血塊。Fib不僅是血栓形成前體物質，還是血液黏度增高的主要因子。Fib是不對稱大蛋白分子，能通過橋聯作用使紅細胞聚集性增強，故血漿中Fib增多能使血液黏度明顯增高，從而利于血栓形成。血液黏度增加使血液流速度減緩，Zocco等人[5]研究發現，門靜脈血液流速度越緩慢，門靜脈血栓的發生率明顯增加。由此可見Fib增多不僅使血液處于相對高凝狀態，還能改變血流動力學，從而有利于PVT形成。本研究結果顯示PVT組和非PVT組Fib有明顯升高具有統計學意義（P<0.05）。故肝硬化失代償期患者Fib增多是PVT形成的危險因素。

本研究顯示PVT組比非PVT組APTT、PT、INR均有縮短具有統計學意義（P<0.05）。提示APTT、PT、INR降低是肝硬化失代償期患者PVT形成的相關危險因素。APTT、PT、INR是臨床上體外篩查內外源性凝血系統變化較靈敏且最常用的指標。APTT、PT、INR降低提示血栓性疾病或血栓前狀態及血液高凝狀態。APTT測定值相對縮短見于凝血因子Ⅷ的升高及血液高凝狀態。近年研究發現，肝硬化時多數凝血因子水平下降，但凝血因子Ⅷ（coagulation factorⅧ，FⅧ）濃度相對增高，同時伴有蛋白C系統（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶等）及血漿抗凝因子濃度下降，導致促凝-抗凝水平達到新的低水平平衡及相對高凝狀態[6～8]。雖然肝硬化時多數凝血因子水平下降，但本研究發現PVT組Fib卻有明顯升高，從而導致PT、INR相對縮短。由此可見血液相對高凝狀態是肝硬化失代償期患者門靜脈血栓形成的相關危險因素。

ROC曲線分析結果顯示，Fib、PT、APTT、INR診斷肝硬化失代償期患者PVT的AUC分別為0.768、0.196、0.273、0.209。在統計學上認為AUC在0.7～0.9，其診斷價值中等。本研究說明Fib升高對PVT有相應的診斷價值，但其準確性稍低。根據ROC曲線分析，得出Fib診斷PVT的最佳診斷閾值是2.215g/L，其特異度和敏感度分別為77.1%、71.4%。而PT、APTT、INR的診斷價值卻較低。但常規檢測Fib、PT、APTT仍可做為臨床血栓前狀態的篩查，對于Fib升高而PT、APTT降低的患者結合影像學檢查以提高PVT的早起診斷率。

綜上所述，血漿纖維蛋白原升高及血液相對高凝狀態是肝硬化失代償PVT形成的相關危險因素。對于肝硬化失代償期血漿Fib明顯升高的患者，可及早行影像學檢查，以早期發現PVT；對于出血風較險小的肝硬化失代償期患者可行早期預防性抗凝治療，預防PVT形成，從而提高肝硬化失代償期患者的生存期并改善生活質量。

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編輯/成森