銀屑病的治療研究進(jìn)展

摘要：銀屑病是一種常見且易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，目前認(rèn)為，銀屑病是遺傳、感染、內(nèi)分泌、神經(jīng)精神及環(huán)境因素等多種因素相互作用的多基因遺傳病，通過免疫介導(dǎo)的共同通路最后引起角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生增殖。主要病理特征為T淋巴細(xì)胞真皮浸潤，表皮基底層角質(zhì)形成細(xì)胞增殖加速。輕癥患者以外用藥為主要治療，中重度患者以系統(tǒng)治療、生物治療為主。可以聯(lián)合、交替、序貫治療。

關(guān)鍵詞：銀屑病；治療；進(jìn)展

銀屑病是一種免疫性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，有時伴有瘙癢，臨床表現(xiàn)為明顯的鱗屑性紅斑，有時有關(guān)節(jié)損害，嚴(yán)重的還可以表現(xiàn)為剝脫性皮炎，影響患者的生活質(zhì)量。發(fā)病機(jī)制至今不明，主要與遺傳因素、環(huán)境因素和免疫因素有關(guān)。本文就銀屑病的一些治療進(jìn)展綜述如下。

1 藥物治療

1.1外用藥物治療 適合輕度局限型銀屑病。

1.1.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗免疫及抗增生作用。有學(xué)者觀察復(fù)方氟米松軟膏治療尋常型銀屑病70例，有效率為77.14%，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[1]。但當(dāng)皮損面積超過體表面積20%時，局部糖皮質(zhì)激素治療則不作為首選方案[2]。

1.1.2維生素D3衍生物 能夠抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、生長信號的傳導(dǎo)以及調(diào)節(jié)T 細(xì)胞信號的釋放[3]。卡泊三醇、鈣泊三醇為臨床常用藥，一般與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用有很好的療效。兩種活性成分不同作用機(jī)制聯(lián)合外用可能有相互協(xié)同作用[4]。Mellyanawati等[5]觀察鈣泊三醇倍他米松軟膏治療尋常型銀屑病實(shí)驗(yàn)組有效率為76.67%。孫彩虹等[6]試驗(yàn)研究鈣泊三醇倍他米松軟膏治療尋常型銀屑病4w時試驗(yàn)側(cè)靶皮損瘙癢、紅斑、浸潤、鱗屑總積分較基線時的下降比率為85.98%，不良反應(yīng)輕微，主要為瘙癢、毛囊炎和紅斑等局部反應(yīng)。

1.1.3維A酸制劑 可調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞和其他細(xì)胞的生長和分化，可調(diào)節(jié)免疫和炎癥過程。常用藥有他扎羅汀，此類藥有光敏反應(yīng)，用藥過程中盡量避免紫外線照射，有致畸性，妊娠和哺乳婦女禁用。

1.1.4鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 為大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)劑，使鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶失活，抑制T細(xì)胞的活性。常用0.1%或0.03%的他克莫司軟膏和1%的吡美莫司乳膏，用于治療反向銀屑病[7]。

1.2系統(tǒng)用藥治療

1.2.1甲氨蝶呤（MTX） 為一線治療銀屑病藥物。為葉酸代謝拮抗劑，能與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻斷二氫葉酸還原成四氫葉酸，干擾嘌呤和嘧啶核苷酸的生物合成，使DNA合成受阻，從而抑制淋巴細(xì)胞或上皮細(xì)胞的增生，具有免疫抑制活性。適合紅皮病型、泛發(fā)性膿皰型及關(guān)節(jié)病型銀屑病等。用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能及血常規(guī)，補(bǔ)充葉酸。為降低使用劑量和毒副作用，甲氨蝶呤可與補(bǔ)骨脂素光化學(xué)療法（PUVA）、窄譜中波紫外線（NB-UVB）光療等聯(lián)合使用。與秋水仙堿聯(lián)合使用治療全身泛發(fā)膿皰型銀屑病；與環(huán)孢素聯(lián)合使用治療嚴(yán)重對藥物不敏感的銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎[8]。

1.2.2環(huán)孢素 主要通過抑制T淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用，抑制腫瘤壞死因等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄。主要用于治療傳統(tǒng)治療無效的頑固性重癥銀屑病。環(huán)孢素的使用劑量是2.5～5.0mg/（kg·d），連續(xù)使用要優(yōu)于間斷使用[9]。但需注意其腎毒性副作用，要定期檢測腎功能。

1.2.3維A酸類 阿維A（acitretin）是第二代人工合成的維A 酸類藥物，其活性成分為依曲替酸，主要用于治療中、重度銀屑病。Kimiko 等[10]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血Th17 細(xì)胞比例升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。銀屑病患者外周血Th17 細(xì)胞數(shù)量、Th17/Treg比例及血清中IL-6 水平均明顯高于正常人。阿維A 可能通過抑制Th17 和IL-6 的表達(dá)，上調(diào)Treg 及IL-10 的水平，調(diào)節(jié)Th17/Treg 細(xì)胞免疫通路及相關(guān)細(xì)胞因子狀態(tài)，糾正Th17/Treg 失衡，從而達(dá)到治療目的[11]。

1.3生物制劑

1.3.1 Ustekinumab 在2009年獲準(zhǔn)治療中重度斑塊狀銀屑病，它可與人體白介素12/8介素23的p40亞單位結(jié)合，抑制其生物活性，達(dá)到治療銀屑病的作用[12]。

1.3.2蛋白激酶抑制劑 蛋白激酶為催化蛋白質(zhì)磷酸化的關(guān)鍵酶，阻斷蛋白激酶即阻斷免疫細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步。蛋白激酶抑制劑能在分子水平上阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到治療銀屑病的目的[13]。

1.3.3英夫利昔 為抗TNF-α單克隆抗體，許多研究表明TNF-α與銀屑病發(fā)生關(guān)系密切[14]，有研究者[15]采用英夫利昔單抗5m/kg，可以有效改善銀屑病患者的皮損、關(guān)節(jié)炎患者的趾端炎及肌腱端炎，改善軀體功能、提高生活質(zhì)量，副作用較少。5mg/kg的用量在關(guān)節(jié)病型銀屑病患者中為最佳劑量[16]。

1.3.4血管內(nèi)皮生長因子抑制劑 真皮毛細(xì)血管擴(kuò)張是銀屑病組織學(xué)的一個重要特征，它和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）相關(guān)度較高，且VEGF 的波動與疾病的活動度相關(guān)。現(xiàn)有的VEGF抑制劑主要包括抗VEGF單克隆抗體、VEGF受體拮抗劑和酪氨酸激酶抑制劑3大類。有數(shù)據(jù)表明，VEGF 抑制劑是治療銀屑病的一種新的藥物選擇[17]。

2 物理治療

2.1窄波中波紫外線（NB-UVB） 能夠直接誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，使表皮、真皮中CD3+細(xì)胞計(jì)數(shù)均減少；可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生具有抗炎或免疫調(diào)節(jié)作用的介質(zhì)，抑制免疫反應(yīng)。光療10次和光療20次后，患者PASI積分均得到不同程度的降低，提示NB-UVB可通過調(diào)節(jié)銀屑病患者外周血中Thl7/Treg的失衡來發(fā)揮作用[18]。

2.2 308nm單頻準(zhǔn)分子 308nm單頻準(zhǔn)分子光的波長與窄譜UVB相似，為氙氯（XeCl）準(zhǔn)分子光，與窄譜UVB不同的是它選擇性作用于皮損局部，能量是窄譜UVB的5～10倍，不僅可以在一定程度上降低其引起光老化和表皮惡性腫瘤的危險(xiǎn)性，同時能產(chǎn)生高能量的UVB達(dá)到治療目的[19]。韓凌等[20]試驗(yàn)研究308 nm單頻準(zhǔn)分子光治療尋常性銀屑病的有效率為70%，同時認(rèn)為適合治療面積較小的皮損。

2.3血漿置換療法 適用于重度銀屑病患者。其原理是指將患者血液引入儲有吸附材料的HP裝置，通過接觸血液使其中的致病因子、代謝產(chǎn)物等被吸附，阻斷抗原抗體反應(yīng)和各種炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療作用[21]。潘恬等[22]觀察9例患者經(jīng)45例次血漿置換治療后，血液中TNF-a、IL-18、IL-6、IL-8、IgG、IgA促炎細(xì)胞因子和免疫球蛋白呈顯著降低趨勢。

3 中醫(yī)中藥

3.1白芍總苷（TGP）為白芍中提取的有效成分，其主要含有芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酞芍藥苷。TGP 具有抑制自身免疫反應(yīng)及抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝、抗病毒等多種藥理作用。張宇虹等[23]應(yīng)用白芍總苷聯(lián)合5%松餾油軟膏治療輕、中度尋常性銀屑病可使患者的皮損明顯消退，癥狀緩解，且明顯優(yōu)于單獨(dú)外用藥物組。陳向齊等[24]應(yīng)用TGP聯(lián)合NB-UVB、阿維A酸治療尋常型銀屑病有效率89.28%，該藥可導(dǎo)致胃腸道癥狀、骨髓抑制、抑制性腺及抗生育等損害。

3.2復(fù)方甘草酸苷，主要成分為甘草中的活性物質(zhì)甘草甜素（GL），由0.2%甘草酸苷，0.1%L-半胱氨酸和2%甘氨酸配制而成的復(fù)方制劑。GL可使機(jī)體的免疫系統(tǒng)正常化，以獨(dú)特的方式調(diào)控有絲分裂原和抗原刺激所致的淋巴細(xì)胞增生及細(xì)胞因子產(chǎn)生反應(yīng)，具有雙向調(diào)控作用。因此具有抗炎、抗過敏和糖皮質(zhì)激素樣作用，但無皮質(zhì)激素的副

作用。有學(xué)者[25]研究GL注射液治療尋常型銀屑病48例，治療組有效率81.25%。

4 結(jié)語

治療銀屑病的原則為盡可能低的副作用，給患者減輕痛苦，療效比較好的優(yōu)先選擇。同時患者的心理依從性也是至關(guān)重要的。在藥物治療的同時，還要注意患者的精神、心理治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]刁慶春，柯丹，陳德宇，等.復(fù)方氟米松軟膏治療尋常性銀屑病有效性與安全性評價(jià)[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2010，24（5）：444-445.

[2]唐雋，郝飛.銀屑病治療的評價(jià)[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2009，25（3）：191-193.

[3]Wang RC，Levine B.Calcipotriol induces autophagy in heLa and keratinocytes[J].J Invest Dermatol，2011，131（4）：990-993.

[4]Laws PM，Young HS.Topical treatment of psoriasis[J].Expea Opin Pharmaeother，2010，11（12）：1999-2009.

[5]Mellyanawati，黃欣，魏彬，等.鈣泊三醇倍他米松軟膏外用治療尋常性銀屑病臨床對照研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（15）：1851-1856.

[6]孫彩虹，張俊，蔣國方，等.鈣泊三醇倍他米松軟膏和地塞米松霜治療穩(wěn)定期尋常性銀屑病的自身對照研究[J].臨床皮膚科雜志，2014，43（2）：112-114.

[7]中國銀屑病治療專家共識（2014版），中華皮膚科雜志，2014，43（3）：213-215.

[8]劉曉明，欒莉.銀屑病的長期治療和管理[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2013，27（1）：1-3.

[9]Chaidemenos GC，MourellouO，Avgoustinaki N，et al.Intermittent vs continuous 1-year cyclosporin usein chronic plaque psoriasis[J].J EurAcad Dermatoi Venereol，2007，21（9）：1203-1208.

[10]Kimiko N.Critical role of the interleukin-23/T-helper17 cell axis in the pathogenesis of psoriasis[J].J Dermatol，2012，39：219-224.

[11]王忠永，邱會芬，韓兆東，等.阿維A 對銀屑病患者外周血Th17/Treg 細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)影響研究[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（22）：9984-9987.

[12]Mclnnes IB，Kavanaugh A，Gottlieb AB，et al.Efficaey and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis：1 year results of the phase 3，muhieentre，double-blind，placebo.controlled PSUMMIT 1 trial[J].Lancet，2013，382（9894）：780-789.

[13]孫洋，宋莎莎，李新宇.蛋白激酶抑制劑治療銀屑病的進(jìn)展[J].國際皮膚性病學(xué)雜志，2013，39（5）：312-314.

[14]Brotas AM，Cunha JM，Lago EH，et al.Tunor necrosis factor-alpha and the cytokine network in psoriasis[J].An Bras Dermatol，2012，87（5）：673-683.

[15]李娟，蔣春梅，任潔等.抗TNF-僅單克隆抗體治療銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎臨床評價(jià)[J].新醫(yī)學(xué)，2011，42（6）：363-366.

[16]余曉玲，晉紅中.英夫利西單抗治療關(guān)節(jié)病性銀屑病進(jìn)展[J].中華皮膚科雜志，2014，47（3）：223-225.

[17]李珺瑩，李紅.血管內(nèi)皮生長因子抑制劑治療銀屑病的研究進(jìn)展[J].天津醫(yī)藥，2015，3：333-336.

[18]陳晉廣，賴維，姜昱.窄譜中波紫外線對銀屑病Thl7/Treg表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2013，12（4）：205-207.

[19]Rodewald EJ，Housman TS，Mellen BG.et al.The efficacy of 308nm laser treatment of psoriasis compared to historical conTrios[J].Dermatal Online J，2001，7（2）：4.

[20]韓凌，黃瓊，方栩，等.308 nm單頻準(zhǔn)分子光治療尋常性銀屑病和掌跖銀屑病臨床療效觀察[J].臨床皮膚科雜志，2006，35（2）：113-115.

[21]Miao LY，Zhu B，He XZ，et al.Effects of three blood purification methods oil serum fibroblast growth factor-23 clearance in patients with hyperphosphatemia undergoing maintenance hemodialysis[J].Exp Ther Med，2014，7（4）：947-952.

[22]潘恬，王曉梅，程亞菲，等.血漿置換在重癥銀屑病治療中的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2010，11（2）：133-134.

[23]張宇虹，郭在培，焦曉燕，等.白芍總苷治療尋常性銀屑病的臨床療效觀察[J].臨床皮膚科雜志，2011，40（7）：433-435.

[24]陳向齊，歐陽文杰，吳潔，等.白芍總苷聯(lián)合阿維A和窄譜中波紫外線治療尋常性銀屑病臨床觀察[J].實(shí)用皮膚病學(xué)雜志，2014，7（1）：19-24.

[25]亓玉青，王惠平，侯淑萍，等.復(fù)方甘草酸苷治療尋常性銀屑病的療效觀察[J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志，2009，23（2）：加頁1-2.

編輯/安樺