中性粒細胞與淋巴細胞比值與骨腫瘤關系的研究進展

摘要：骨腫瘤作為骨科的常見疾病，包括骨源性腫瘤、軟骨源性腫瘤及軟組織源性腫瘤等幾個大類。目前大部分骨腫瘤的治療方式以手術為主，骨腫瘤的早期發現與診斷主要依賴影像學檢查，方法相對單一，無法有效的評估患者預后。早在18世紀60年代就有學者提出炎癥與腫瘤相關的假設，此后在腫瘤發生機制的相關研究中更多的研究者提出類似的觀點，證實腫瘤與炎癥的相關性。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作為新的炎癥指標，被研究證明與多種腫瘤密切相關。本文就目前NLR與骨腫瘤相關性的研究狀況進行概述。

關鍵詞：中性粒細胞；淋巴細胞；比值；骨腫瘤；炎癥

1 炎癥與腫瘤

19世紀80年代Dvorak發現腫瘤及炎癥組織的基本構成都是間質細胞和血管生成細胞，但相比炎癥組織腫瘤不會恢復正常，因此他提出腫瘤的形成可能來源于炎癥轉化[1]。隨著技術的進步和研究的深入，近年來炎癥在腫瘤的關系再一次被提上新的高度，大量研究證實炎癥成為腫瘤發生發展的關鍵性因素。炎癥反應會改變體內的微環境，出現炎癥細胞的變化及炎癥介質的釋放，并對正常細胞造成損傷，導致DNA的損害及基因的突變和異常表達，促使正常細胞向腫瘤細胞轉化，增加腫瘤的發生風險，特別是持續性的慢性炎癥刺激，例如幽門螺旋桿菌的感染患者在長期的炎癥刺激下，大大增加了患胃癌的風險。同時腫瘤的基因的異常表達及其代謝產物也起到維持炎癥反應持續存在的作用，從而營造出適合腫瘤生長及浸潤的微環境[1～3]。炎癥與腫瘤相互促進相互影響，關系密切。

2 中性粒細胞與淋巴細胞比值

中性粒細胞，人體血液中數量最多的白細胞，占白細胞總數的50%～70%，在非特異性細胞免疫中發揮著重要的作用。但在腫瘤炎癥環境中，目前公認的研究觀點是，中性粒細胞可以生產加工包括血管內皮生長因子及IL-1β等炎性細胞因子在內的促血管新生因子，促進腫瘤內部血管新生、增強腫瘤細胞的侵襲能力，加速腫瘤的生長和轉移[4]。更有研究者提出中性粒細胞還參與了血管生成素、基質金屬蛋白酶等炎癥介質的生產加工，在腫瘤發生和發生過程中扮演重要角色[5]。另一方面也有學者在動物實驗中發現在敲除了整合素β2基因致使中性粒細胞失去粘附和轉移的功能的小鼠中，中性粒細胞沒有浸潤其身體上人工誘導的炎癥區域，該區域中提前人工植入的具有潛在惡性的QR細胞并沒有獲得腫瘤的表型，小鼠沒有患上腫瘤；而沒有敲除整合素β2基因的小鼠，其炎癥區域中出現明顯中性粒細胞浸潤，最終出現了腫瘤的轉化[1]。

淋巴細胞，占白細胞總數的20%～40%，參與人體的細胞及體液免疫等特異性免疫反應，同時在抑制腫瘤細胞生長轉移及誘導腫瘤細胞凋亡中起到重要作用[3、6]。淋巴細胞減少表示患者對腫瘤的抵抗能力減弱，多個研究表明腫瘤周圍CD4+或CD8+T淋巴細胞浸潤增多的情況下，腫瘤的生長和轉移均得到了抑制[5、7]。同時有學者發現，運用化療使合并淋巴細胞減少癥的乳腺癌患者的淋巴細胞恢復正常水平可以幫助延長患者的生存時間，改善預后[8]。

中性粒細胞與淋巴細胞比值，本質是外周血中性粒細胞絕對值除以淋巴細胞絕對值所得到的比值，被學者定義為一種新的炎癥指標。有研究者在關于炎癥機制的研究中，發現中性粒細胞會根據人體自身免疫條件和炎癥水平調節淋巴細胞的數量，高的中性粒細胞水平會抑制淋巴細胞的活化及增殖，減少淋巴細胞的產生[9]。這個研究證明了兩種細胞在炎癥免疫機制中的內在聯系，因此NLR綜合兩種細胞的變化情況，能夠更加準確地反映炎癥水平，且效果明顯優于白細胞計數，中性粒細胞百分比等單一臨床指標，這一觀點也在多個領域的研究中得到印證。

3 NLR與腫瘤的相關研究情況

NLR對炎癥水平較為精確的反映，使得其在腫瘤的相關研究中受到廣大研究者的青睞，越來越多的學者開始研究NLR與腫瘤的相關性。NLR與惡性腫瘤的預后存在聯系的觀點較早被學者提出，比如直腸癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌等，主要的研究方向包括NLR與腫瘤切除后的預后情況的相關性、NLR與放化療后的預后情況的相關性、也有關于新輔助放化療后的預后及晚期沒有手術價值的患者的預后情況的研究，最終他們得出結論，高的NLR可能提示更差的預后。近些年來研究者開始著眼于NLR與腫瘤臨床病理、治療效果的相關研究，他們將不同分組患者的NLR進行對比發現，NLR高的患者容易出現腫瘤復發；NLR高的患者往往腫瘤分期更晚、瘤體更大、分化更差；NLR的高低與新輔助放化療的療效也存在相關性[10，11]，同時NLR對于腫瘤的良惡性鑒別具有一定價值[12]。這使得NLR的研究更加多元化，增加了NLR的臨床應用價值。同時目前對于NLR的研究仍存在不足，大量學者觀察到了NLR與腫瘤的診斷、預后、復發、病理特征及療效的相關性，但對于其具有診斷意義的截斷點的取值卻存在一定差異，這些差異可能來源于腫瘤的類型、地域、人種、治療方式等各種因素的影響，所以需要更加精準的具有前瞻性的多中心雙盲隨機對照試驗來進一步證實。

4 NLR與骨腫瘤相關研究及展望

在骨科學方面有研究者提出NLR與膝關節骨關節炎的嚴重程度有關[13]，NLR可以預示絕經后女性骨質疏松的發生[14]，但現階段NLR關于骨腫瘤的相關研究并不多。Eun-Seok和J Szkandera均對NLR與軟組織腫瘤的關系進行研究后發現，NLR>2.5的軟組織腫瘤患者其病變范圍更大，浸潤范圍更廣，臨床分期更晚，預后更差；在腫瘤切除后的患者中，術前NLR≥3.58的患者復發率更高，生存時間更短，與術后的放化療無明顯關系[15，16]。而在轉移性骨腫瘤方面， Shou Yu Wang等人研究發現NLR是評估惡性腫瘤骨轉移的患者預后的指標[17]，更有研究者提出運用NLR、血小板計數等指標制作評估轉移性骨腫瘤患者預后情況的評分量表[18]。雖然原發性骨腫瘤與炎癥反應具有相關性的觀點較早被提出[19]，但目前無有關NLR與骨及軟骨來源腫瘤關系的報道；這可能與惡性骨及軟骨來源腫瘤發病率極低、預后較差、治療方式存在一定差異、病例數據收集困難等原因有關，因此研究NLR同骨腫瘤的相關性意義重大。

由于骨及軟骨腫瘤的特殊性，良性的骨及軟骨腫瘤發病率相對較高，有創操作前的鑒別依據主要依靠影像學檢查，確診相對困難，目前暫無診斷效能較高的骨腫瘤生物學指標?；谀[瘤與炎癥的相關性，且NLR對于卵巢腫瘤良惡性鑒別的應用價值已得到證實[12]，骨可進一步探索良惡性骨腫瘤患者的NLR是否存在差異。同時還可以將NLR運用于原發性及轉移性骨腫瘤的鑒別、不同種類的骨腫瘤的鑒別、骨腫瘤患者療效與預后的評估指標等多個方面的研究，進一步探索NLR與骨腫瘤臨床和病理特征的潛在聯系并應用于臨床實踐，協助骨腫瘤的診治。

5 總結

NLR作為炎癥指標，獲取方便，成本低廉，與腫瘤有著密切的相關性。目前關于NLR與骨腫瘤的相關性研究較少，進一步探索及研究的意義重大。

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編輯/成森