GLP—1受體激動劑利西拉肽研究分析

摘要：利西拉肽為新的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，皮下注射1次/d，用于接受口服降糖藥、基礎胰島素治療后，血糖控制不佳的2型糖尿病患者的治療，該藥已獲準在歐盟、墨西哥等國家上市。上市后的臨床研究逐漸增多，本文對其最新的臨床研究、動物研究進行了綜述。

關鍵詞：利西拉肽；胰高血糖素樣肽類似物；臨床研究；2型糖尿病；β細胞

利西拉肽（lixisenatide）是由賽諾菲公司研發的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA），于2013年2月在歐洲獲準，品牌名Lyxumia，目前尚未在我國上市。

利西拉肽的化學結構由44個氨基酸組成，是在exendin-4結構的C端去掉一個脯氨酸殘基，同時增加了六個賴氨酸殘基的衍生物，與人類GLP-1有著相似的生理特點，其與GLP-1受體的結合率是人正常GLP-1的4倍。近年來，利西拉肽的臨床研究逐漸增多，關于其與安慰劑、二甲雙胍、磺脲類、吡格列酮、基礎胰島素聯用對照的臨床試驗已有文獻對其報道，本文不再贅述，筆者將對利西拉肽最新研究成果進行了整理，現報道如下。

1 降糖療效

1.1利西拉肽vs. 同類制劑 GetGoal-X研究[1]進行了利西拉肽與艾塞那肽頭對頭的比較研究，該研究顯示利西拉肽降糖療效不劣于艾塞那肽，盡管利西拉肽組HbA1C降幅不如艾塞那肽組下降明顯（-0.17% vs. -0.96%），但兩組均有相似比例的患者（48.5% vs. 49.8%）達到HbA1C <7%的目標；在減輕體重方面，艾塞那肽組下降明顯，且有統計學差異；在有癥狀低血糖的發生率方面，利西拉肽比艾塞那肽低（2.5% vs. 7.9%，P<0.05）。Meier [2]在臨床試驗中，比較了利西拉肽20ug與利拉魯肽1.2mg、1.8mg療效和安全性，在第8w時，三組HbA1C值（均值±SD）分別是6.2±0.4%，6.1±0.3%，6.1±0.3%，說明兩種藥的降糖療效差異并不顯著；利西拉肽組無癥狀低血糖發生率較利拉魯肽組高，而利拉魯肽組胃腸道不良反應發生率較高，且利拉魯肽兩組均出現了心率上升。

1.2利西拉肽 vs.西格列汀 Gaal研究[3]比較了50歲以下人群使用利西拉肽20ug·d-1與西格列汀100mg·d-1。該研究結果顯示，利西拉肽組有12%的患者達到了主要終點目標，西格列汀組為7.5%，利西拉肽組有40.7%的患者糖化達標，在體重、餐后血糖方面也是利西拉肽組下降更多，這說明利西拉肽降糖、控制體重優勢明顯；而兩組不良反應之間無顯著差異。

1.3老年患者的臨床療效 Raccah等[4]人對老年人群使用利西拉肽后的療效及安全性進行了薈萃分析，發現與安慰劑組相比，利西拉肽組HbA1C下降明顯[<65y（-0.56%±0.039），≥65y（-0.66%±0.076），<75y（-0.58%±0.035），≥75y（-0.5%±0.241）]，且主要的不良反應（胃腸道反應、發熱、食欲減低）的發生率無顯著上升。該研究顯示利西拉肽的降糖療效并未受到年齡的影響，對于大于65y的老年患者也可選用利西拉肽進行血糖控制，且使用后不良反應的發生率也并未隨著年齡的增長而增加，但該研究樣本量較小。

2 不良反應

臨床研究分析發現，關于利西拉肽嚴重不良反應，如：嚴重低血糖發生率并未出現明顯增加，胰腺炎、惡性腫瘤事件在也未出現報道；對于其它嚴重的不良反應，需要更長時間的觀察隨訪。

3 其它方面新研究

3.1對神經系統影響 W. LIU等[5]研究發現利西拉肽在對使用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶造模的帕金森小鼠模型具有神經保護作用。研究證明利西拉肽能影響PI3K-Akt-GSK3β通路，拮抗由淀粉樣β蛋白所致大鼠空間記憶和突觸可塑性的損傷。

3.2對心血管系統的影響 Paulus等[6]發現利西拉肽能使小鼠心肌梗死區域面積減少36%，改善心功能，且不改變冠脈血流量、左室壓力及心率。Thomas H等[7]對敲除ApoE基因的動脈粥樣硬化的小鼠的研究顯示，敲除ApoE基因接受安慰劑治療的小鼠，在主動脈、主動脈根部都出現了動脈粥樣硬化斑塊，而利西拉肽組動脈粥樣硬化斑塊面積減少了30%，總膽固醇和血糖出現了顯著下降。

4 結語

對利西拉肽最新的臨床研究的整理，發現了其延續了GLP-1 RA類藥物良好的降糖療效，且與同類制劑相比能更好的控制餐后血糖，這些新的研究的出現，為我們今后的臨床應用及科研提供了有力的證據支持。

參考文獻：

[1]Rosenstock， J.， et al.Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin： a 24-week， randomized， open-label， active-controlled study （GetGoal-X）[J].Diabetes Care， 2013，36（10）： 2945-2951.

[2]Meier， J.J.， et al.Contrasting Effects of lixisenatide and Liraglutide on Postprandial Glycemic Control， Gastric Emptying， and Safety Parameters in Patients With Type 2 Diabetes on Optimized Insulin Glargine With or Without Metformin： A Randomized， Open-Label Trial[J].Diabetes Care， 2015，38（7）：1263-1273.

[3]Gaal， L.V.， et al.， Efficacy and safety of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist lixisenatide versus the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin in young （<50 years） obese patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Journal of Clinical Translational Endocrinology， 2014，1（2）： 31-37.

[4]Yale， J.F.， et al.， Adjunctive lixisenatide Treatment Improves Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Irrespective of β-cell Function[J].Canadian Journal of Diabetes， 2014，38：S50-S51.

[5]Liu， W.， et al.Neuroprotective effects of lixisenatide and liraglutide in the 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease[J].Neuroscience， 2015： 42-50.

[6]Bentley-Lewis， R.， et al.Rationale， design， and baseline characteristics in Evaluation of lixisenatide in Acute Coronary Syndrome， a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo[J].American Heart Journal， 2015，169： 631-638.e7.

[7]Werner， H.S.T.H.， 996-P Anti-atherosclerotic Activity of lixisenatide[J].ApoE Knockout Mice，2014.編輯/周蕓霏