血清sLOX-1在冠狀動脈痙攣性急性冠脈綜合征診斷中的應用

盛臻強，黎葉飛，鄭扣龍，盧輝和

(南通市第一人民醫院，南通226001)

?

血清sLOX-1在冠狀動脈痙攣性急性冠脈綜合征診斷中的應用

盛臻強，黎葉飛，鄭扣龍，盧輝和

(南通市第一人民醫院，南通226001)

目的 觀察血清可溶性血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1(sLOX-1)在冠狀動脈痙攣性急性冠狀動脈綜合征(ACS)診斷中的應用效果。方法 87例胸痛發作≤6 h的ACS患者，根據冠脈造影及冠脈內超聲結果分為冠狀動脈痙攣性ACS患者36例(痙攣組)和非冠狀動脈痙攣性ACS患者51例(非痙攣組)。入院次日采集兩組空腹外周靜脈血2 mL，采用ELISA法檢測血清sLOX-1。采用ROC曲線分析血清sLOX-1水平診斷冠狀動脈痙攣性ACS的效能。結果 痙攣組、非痙攣組血清sLOX-1分別為(1.89±0.37)、(4.06±2.81)ng/mL，兩組比較，P<0.05。血清sLOX-1水平判斷冠狀動脈痙攣ACS的ROC曲線下面積為0.943，約登指數為0.815。血清sLOX-1水平判斷冠狀動脈痙攣ACS的最佳臨界值為2.47 ng/mL，據此診斷冠狀動脈痙攣ACS的敏感度為97.2%、特異度為84.3%、陽性預測值為84.31%、陰性預測值為81.39%、陽性似然比為43、陰性似然比為0.228，漏診率為2.8%。結論 冠狀動脈痙攣性ACS患者血清sLOX-1水平較低。血清sLOX-1診斷冠狀動脈痙攣ACS的敏感度、特異度均較高。

急性冠脈綜合征；冠狀動脈痙攣；冠狀動脈痙攣性急性冠狀動脈綜合征；可溶性血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是一組急性心肌缺血引起的臨床綜合征，主要包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死。冠狀動脈不穩定斑塊破潰導致血栓形成被認為是ACS的主要病理基礎[1]。冠狀動脈痙攣是指冠狀動脈主干及其主要分支發生一過性痙攣收縮，可導致冠狀動脈管腔完全或次全閉塞，產生心肌細胞缺血缺氧。冠狀動脈痙攣與冠狀動脈不穩定斑塊破潰血栓形成均可導致ACS[2]，冠脈介入影像學檢查是目前惟一鑒別方法，但具有創傷性、操作復雜、費用較高、時效性差等缺點。凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)是血管內皮細胞攝取和代謝氧化型低密度脂蛋白的的主要受體之一，在血管炎癥反應以及動脈粥樣硬化產生發展中起著重要作用，可被蛋白酶解為可溶性LOX-1(sLOX-1)[3,4]。研究[5,6]發現，血清sLOX-1水平升高可預測冠狀動脈斑塊破裂，被認為是ACS的重要血清預測因子，但目前國內尚無關于應用血清sLOX-1診斷冠狀動脈痙攣性ACS的報道。2012年1月～2014年12月，我們比較了冠狀動脈痙攣性、非冠狀動脈痙攣性ACS患者血清sLOX-1水平，并分析血清sLOX-1診斷冠狀動脈痙攣性ACS的效果。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月～2014年12月間南通市第一人民醫院心內科收治的胸痛發作≤6 h的ACS患者87例，男49例、女38例，年齡39～74歲、吸煙22例，使用ACEI或ARB治療30例、他汀類藥物13例，舒張壓(82.1±12.5)mmHg、收縮壓(129.2±30.3 mmHg，TG(2.20±0.31)mmol/L、TC(5.43±0.37)mmol/L、L-LDL(3.02±0.61)mmol/L、H-LDL(1.62±0.3)mmol/L，FBG(6.32±1.51) mmol/L。ACS診斷符合2011年美國心臟病學學會基金會(ACCF)/美國心臟病學會(AHA)公布的不穩定型心絞痛/非ST段抬高型心肌梗死診治指南的更新意見[7]、中華醫學會心血管病學分會2010年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死的診斷標準[8]。排除標準：①年齡>75歲；②嚴重貧血(血紅蛋白<60 g/L)；③甲狀腺功能亢進；④嚴重心功能不全，左室射血分數(LVEF)<45%；⑤有暈厥或阿斯綜合征病史的緩慢性心律失常；⑥肥厚型梗阻性心肌病或瓣膜病；⑦X綜合征；⑧冠狀動脈慢血流。87例患者入院即刻行冠狀動脈造影和冠狀動脈內超聲檢查。冠狀動脈痙攣性ACS判定標準：冠狀動脈造影見冠狀動脈主干或重要分支狹窄程度<50%，同時冠狀動脈內超聲未見冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓，入院第14天時行冠狀動脈乙酰膽堿激發測試結果為陽性。非冠狀動脈痙攣性ACS判定標準：冠狀動脈造影示冠狀動脈主干或重要分支狹窄程度≥70%，或冠狀動脈造影示冠狀動脈主干或重要分支狹窄程度<70%，但冠狀動脈內超聲可見冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓。87例中冠狀動脈痙攣性ACS 36例(痙攣組，其中不穩定型心絞痛28例， ST段抬高型心肌梗死8例，無非ST段抬高型心肌梗死)及非痙攣性ACS 51例(非痙攣組，其中不穩定型心絞痛26例、非ST段抬高型心肌梗死7例、ST段抬高型心肌梗死18例)。

1.2 兩組血清sLOX-1檢測 入院次日抽取兩組空腹外周靜脈血2 mL，自然凝固后,離心取上清，-70 ℃凍存待測。采用ELISA法檢測血清sLOX-1，試劑盒購自上海滬尚生物技術有限公司，所有操作均嚴格按照使用說明書進行。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson法。以sLOX-1為檢驗變量，冠脈痙攣為狀態變量作ROC曲線，計算ROC曲線下面積和約登指數，以約登指數最大的診斷界點為最佳臨界值，并計算以此診斷冠狀動脈痙攣性ACS的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比、陰性似然比、診斷準確率及漏診率。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

痙攣組、非痙攣組血清sLOX-1水平分別為(1.89±0.37)、(4.06±2.81)ng/mL，兩組比較，P<0.05。血清sLOX-1水平判斷冠狀動脈痙攣的ROC曲線下面積為0.943，95% CI 為0.872～0.981，見圖1。約登指數最大為0.815，血清sLOX-1鑒別診斷冠狀動脈痙攣性ACS的最佳臨界值為2.47ng/mL，以此診斷冠狀動脈痙攣ACS的敏感度為97.2%、特異度為84.3%、陽性預測值為84.31%、陰性預測值為81.39%、陽性似然比為43、陰性似然比為0.228，診斷準確率為81.4%，漏診率為2.8%。

3 討論

動脈粥樣硬化不穩定斑塊和冠狀動脈痙攣是ACS的主要病理基礎，而對冠狀動脈痙攣發病機制和防治研究相對滯后，充分認識和深入研究冠狀動

圖1 血清sLOX-1水平判斷冠狀動脈痙攣ACS的ROC曲線

脈痙攣在ACS發病機制的作用，對ACS的防治至關重要。冠狀動脈痙攣確切機制尚未闡明，已有研究表明，平滑肌高反應性、血管內皮細胞功能失調、氧化應激、炎癥反應等因素與冠狀動脈痙攣的發生有關[9～12]，其中平滑肌細胞的高反應性被認為在冠狀動脈痙攣的發生中發揮重要的作用[13]。冠狀動脈痙攣與動脈粥樣硬化不穩定斑塊發生機制有不同之處，治療也存在差異，因此準確鑒別冠狀動脈痙攣與冠狀動脈不穩定斑塊破潰導致的ACS可指導治療，具有明確的臨床意義。

研究發現LOX-1與其配體氧化型低密度脂蛋白特異性結合后，可通過損傷血管內皮、加速平滑肌細胞凋亡及泡沫細胞形成、促使基質金屬蛋白酶活性增加等機制致使動脈內不穩定斑塊形成、發展，破潰進而導致心臟事件的發生[14～16]。LOX-1可以被高血壓、高血脂及糖尿病、氧化應激、炎癥因子等因素誘導表達[17]，促進動脈粥樣硬化的進展，LOX-1水平升高反映動脈粥樣斑塊不穩定性增加，與ACS的發生密切相關。在人體內LOX-1的存在形式有兩種,一種是膜結合型,另一種是經蛋白裂解酶經酶切后形成的可溶性形式(sLOX-1)[18]，血清中存在的sLOX-1可以反映LOX-1水平。研究表明ACS患者血清中sLOX-1水平明顯高于慢性穩定性心絞痛患者及對照組，提示ACS患者斑塊不穩定性增加[19]，sLOX-1不是心肌損傷或心肌壞死的一個指標,而是斑塊不穩定或斑塊破裂的指標[20]。本研究結果表明非痙攣組血清sLOX-1水平高于痙攣組，提示非痙攣組冠狀動脈粥樣斑塊不穩定性更高，更易發生破潰。冠狀動脈痙攣與冠狀動脈不穩定斑塊發生機制不同，其更多與血管平滑肌高反應性、血管內皮細胞功能失調、氧化應激、炎癥反應等因素有關。本研究中，痙攣組血清sLOX-1水平明顯低于非痙攣組，與以往研究結果一致。

冠狀動脈痙攣與冠狀動脈不穩定斑塊破潰導致ACS的鑒別診斷較為困難，冠脈介入影像學檢查是目前惟一方法，但具有創傷性大、操作復雜、費用較高、時效性差等缺點。血清sLOX-1作為斑塊不穩定或斑塊破裂的一個指標，在冠狀動脈痙攣與冠狀動脈不穩定斑塊破潰導致兩組ACS患者之間水平有較大差異，這就為鑒別兩者帶來可能。本研究約登指數最大為0.815，血清sLOX-1最佳臨界值為2.47 ng/mL，診斷冠狀動脈痙攣ACS的敏感度為97.2%、特異度為84.3%、陽性預測值為84.31%、陰性預測值為81.39%，診斷冠狀動脈痙攣性冠脈綜合征可能性為81.4%；漏診率為2.8%。

綜上所述，冠狀動脈痙攣性ACS患者血清sLOX-1水平較低。血清sLOX-1診斷冠狀動脈痙攣ACS的敏感度、特異度均較高。

[1] Ong P, Athanasiadis A, Hill S, et al. Coronary artery spasm as a frequent cause of acute coronary syndrome: The CASPAR (Coronary Artery Spasm in Patients With Acute Coronary Syndrome) Study [J]. J Am Coll Cardiol, 2008,52(7):523-527.

[2] Kusama Y, Kodani E, Nakagomi A, et al. Variant angina and coronary artery spasm: the clinical spectrum, pathophysiology, and management [J]. Nippon Med Sch, 2011,78(1):4-12.

[3] Sawamura T, Wakabayashi I, Okamura T, et al. LOX-1 in atherosclerotic disease [J].Clin Chim Acta, 2015,440(2):157-163.

[4] Takanabe M, Ono K, Wada H, et al. Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 plays an important role in vascular inflammation in current smokers [J].J Atheroscler Thromb, 2013,20(6):585-590.

[5] Higuma T, Abe N, Tateyama S, et al. Shibutani S,Plasma soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 as a novel prognostic biomarker in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction [J].Circ J, 2015,79(3):641-648.

[6] Pirillo A, Catapano AL. Soluble lectinlike oxidized low density lipoprotein receptor-1 as a biochemical marker for atherosclerosis-related diseases [J].Dis Markers, 2013,35(5):413-418.

[7] Wright RS, Anderson JL, Adams CD, et al. 2011 ACCF/AHA focused update of the Guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，and Society of Thoracic Surgeons [J]. J Am Coil Cardiol, 2011,57(18):1920-1959．

[8] 中華醫學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志, 2010,38(8):675-687．

[9] Kandabashi T, Shimokawa H, Miyata K, et al. Inhibition of myosin phosphatase by upregulated Rho-kinase plays a key role for coronary artery spasm in a porcine model with interleukin 1 beta [J]. Circulation, 2000,101(11):1319-1321.

[10] Paul MV, Hiroaki S. Endothelium-derived relaxing factor and coronary vasospasm [J]. Circulation, 1989,80(1):1-9.

[11] Keaney JF, Larson MG, Vasan RS, et al. Obesity and systemic oxidative stress: clinical correlates of oxidative stress in the Framingham Study [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003,23(3):434-439.

[12] Itoh T, Mizuno Y, Harada E, et al. Coronary spasm is associatedwith chronic low-Grade Inflammation [J]. Circulation, 2007, 71(7):1074-1078.

[13] Kandabashi T, Shimokawa H, Miyata K, et al. Evidence for protein kinase C-mediated activation of Rho-kinase in a porcine model of coronary artery spasm[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003,23(12):2209-2214．

[14] Kume N, Kita T. Apoptosis of vascular cells by oxidized LDL involvement ofcaspases and LOX-1 and its implication in atherosclerotic plaque rupture [J].Circ Res，2004,94(3):269-270．

[15] 黃東, 葛均波, 梁春,等．凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1在兔自體靜脈移植物及其粥樣硬化病變中的分布表達[J].中華心血管病雜志, 2006, 3(2): 148-152．

[16] Li DY, Liu L, Chen JH, et al. LOX-1 mediates oxidized low-density lipoprotein induced expression of matrix metalloproteinases in human coronary artery endothelial cells[J].Circulation, 2003,107(4):612-617.

[17] Reiss A, Siller KA, Rahman MM. Lectinlike oxidized low density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) in atherogenesis: a brief review [J].Curr Med Chem, 2009,16(21):2641-2652.

[18] Inoue N, Sawamura T. Lectin-like oxidized LDL receptor-1 as extracellular chaperone receptor: its versatile functions and human diseases [J].Methods, 2007,43(3):218-222.

[19] 徐志偉,劉伏元.Slox-1、hs-CRP在急性冠脈綜合征中的表達及意義[J].山東醫藥,2011,51(49)：49-50.

[20] Kobayashi N, Takano M, Hata N, et al. Soluble lectin-like oxidized LDL receptor-1 (sLOX-1) as a valuable diagnostic marker for rupture of thin-cap fibroatheroma: verification by optical coherence tomography [J].Int J Cardiol, 2013,168(4):3217-3223.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.39.019

R541.4

B

1002-266X(2016)39-0059-03

2016-05-10)