曲美他嗪聯合運動康復治療老年慢性心力衰竭的療效分析*

吳依霖,黃 偉

(1.大理大學臨床醫學研究生學院，云南大理 671000；2.大理大學昆明附屬醫院老年病科，昆明 650000)

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·經驗交流·

曲美他嗪聯合運動康復治療老年慢性心力衰竭的療效分析*

吳依霖1,黃 偉2△

(1.大理大學臨床醫學研究生學院，云南大理 671000；2.大理大學昆明附屬醫院老年病科，昆明 650000)

目的 探討曲美他嗪聯合運動康復對老年慢性心力衰竭患者的心率變異性(HRV)療效影響。方法 81例老年慢性心力衰竭患者隨機分為曲美他嗪組(27例)、運動康復組(27例)和曲美他嗪聯合運動康復治療組(27例)。曲美他嗪組予口服曲美他嗪20mg，3次/天，運動康復組根據個體心肺運動試驗結果制訂運動處方治療，聯合治療組采用兩者聯合治療。分析3組患者治療前及治療3、6個月的HRV、左室射血分數(LVEF)和6min步行距離(6MWD)。結果 聯合治療組與運動康復組比較：HRV時域指標即24h內全部竇性心博QRS波間距離(RR)間期的標準差(SDNN)、24h內連續5min一段的正常RR間期平均值的標準差(SDANN)增加[組間差異分別為(30.42±8.45)ms、(31.70±6.74)ms，P<0.05]；LVEF及6MWD指標增加(P<0.05)。聯合治療組與曲美他嗪組比較：SDANN增加[組間差異為(37.98±6.74)ms，P<0.05]；LVEF及6MWD指標增加(P<0.05)。結論 聯合治療可使老年慢性心力衰竭患者獲得更多裨益。

慢性心力衰竭；曲美他嗪；運動康復；心率變異性；老年人

慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)是各種心臟血管疾病終末階段的危重臨床綜合征，嚴重影響老年心血管患者的生存預后。心臟康復是改善心臟疾病預后的綜合二級預防方案，運動康復是主要的內容[1]。運動康復已證實具有提高患者的運動耐力、改善內皮功能、降低交感神經張力等效能；但是否具有提高心排出量、改善左室重構的效果尚無定論[2-3]。另一方面，近年多篇薈萃分析亦說明在CHF患者上應用曲美他嗪可以改善患者心功能[4-6]。本文以曲美他嗪藥物治療、運動康復及兩者聯合治療為干預措施，目的在于觀察三者對老年CHF患者心率變異性、心功能的臨床影響并初步探討可能的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取云南省第三人民醫院老年病科2013年10月至2014年10月收治的穩定老年CHF患者81例(男39例，女42例)，平均年齡75歲。入選病例均符合2014中華醫學會分會CHF診斷標準。根據相關的CHF運動康復指南，患者同時滿足：不患有嚴重的肝、腎疾病或影響運動的肌肉關節疾病；紐約心臟病協會(NYHA)心功能在Ⅱ～Ⅲ；左室射血分數(LVEF)在30%～45%；排除CHF患者運動康復的禁忌證(包括新發房顫、有外科適應證的返流性心臟瓣膜病等)。患者隨機分成曲美他嗪組27例、運動康復組27例和聯合治療組27例。研究對象取得受試對象的知情同意。3組性別、年齡、動態心電圖指標、紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級、LVEF、6min步行距離(6MWD)等基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1 。

表1 3組的一般資料比較

續表1 3組的一般資料比較

ACEI：血管緊張素抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。

1.2 方法 3組老年CHF患者均按2014中華醫學會分會CHF診斷治療指南予標準化治療：控制血壓達標、藥物抗心衰治療[血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑、利尿劑、地高辛]。β受體阻滯劑為琥珀酸美托洛爾緩釋片(選擇性β1受體阻滯劑)，劑量為11.875～95.000mg/d，控制患者靜息心室率在55～65次/分。曲美他嗪組在標準化治療基礎上加用口服曲美他嗪片(北京萬生藥業有限責任公司)，每次20mg，3次/天。運動康復組則根據相關慢性心力衰竭運動指南及個體心肺運動測試結果制訂合適的運動康復處方治療[2]。采用定期隨訪、醫生監督下社區或家庭為主的運動鍛煉，以有氧運動快步行走為主要運動方式；運動強度為60%～80%心率儲備(heartratereserve，HRR)，使用運動測心率手表監測運動強度，運動前后予5～10min呼吸運動及伸展運動；運動時間為30min，頻率為3～4次/周。聯合治療組予口服曲美他嗪20mg，3次/天聯合運動康復治療。

1.3 評估指標 在試驗前及試驗進行的第3、6個月測定受試對象的動態心電圖、心臟彩超及6MWD。動態心電圖采用隨身攜帶的三導聯holter記錄儀，使用相關系統進行分析，受試對象在檢查當天需避免過度勞累、精神緊張、飲用咖啡或者失眠等，保持正常的日常活動。剔除非竇性心律搏動(如陣發性房顫、起搏心律、室性早搏等)，符合有效記錄時間達到20h以上且竇性心律須占80%以上才能納入統計結果，本研究選擇以下心率變異性(heartratevariability，HRV)觀察指標：(1)RR，為兩個竇性心搏QRS波間距離(單位為ms)；(2)時域指標，SDNN為24h內全部竇性RR間期的標準差(單位為ms)，SDANN為24h內連續5min一段的正常RR間期平均值的標準差(單位為ms),rMSSD為相鄰RR間期之差的均方根值(單位為ms)，PNN50%為相鄰RR間期差值大于50ms的心搏數占總RR間期數的百分比；(3)頻域指標，LH為頻段0.04～0.15Hz的頻譜成分，HL為0.15～0.40Hz的頻譜成分。心臟彩超則使用飛利浦CX50彩色多普勒超聲診斷儀，患者采取仰臥體位并由Simpon公式計算出左室射血分數。

2 結 果

2.1 各組試驗前后的數據比較

2.1.1 曲美他嗪組患者治療后的第3、6個月 心率變異時域指標SDNN、SDANN較治療前升高，但治療后第6個月較治療前比較兩者差異無統計學意義(P>0.05)；心功能指標LVEF和6MWD較治療前增加(P<0.05)，見表2。

2.1.2 運動康復組患者治療后的第3、6個月 心率變異各指標中只有頻域指標HF較治療前比較升高(P<0.05)；LVEF較治療前差異統計學無意義(P>0.05)；6MWD較治療前增加(P<0.05)，見表3。

2.1.3 聯合治療組患者治療后的第3、6個月 心率變異指標時域指標SDNN、SDANN和頻域指標HF均較治療前增加(P<0.05)；心功能指標LVEF及6MWD均較治療前有改善(P<0.05)，見表4。

表2 曲美他嗪組患者治療3、6個月與入院時各項指標比較

P1：治療前與治療第3個月比較；P2：治療前與治療第6個月比較。

表3 運動康復組患者治療3、6個月與入院時各項指標比較

P1：治療前與治療第3個月比較；P2：治療前與治療第6個月比較。

表4 聯合組患者治療3、6個月與入院時各項指標比較

P1：治療前與治療第3個月比較；P2：治療前與治療第6個月比較。

表5 3組間治療前后的各項指標多重比較

2.2 3組間心率變異性指標及心功能指標的多重比較 曲美他嗪組較運動康復組比較LVEF增加(P<0.05)。聯合治療組與運動康復組比較：心率變異性時域指標SDNN、SDANN增加[組間差異分別為(30.42±8.45)ms、(31.70±6.74)ms；95%CI分別為13.60～47.23 ms、18.29～45.11 ms，P<0.05)]；心功能LVEF及6MWD指標增加(P<0.05)。聯合治療組與曲美他嗪組比較：心率變異性指標SDANN增加[(37.98±6.74)ms，95%CI為24.57～51.39 ms，P<0.05]；心功能LVEF及6MWD指標增加(P<0.05),見表5。

3 討 論

CHF的發病機制中，自主神經系統的紊亂也是其中重要的因素之一，包括交感神經的增高及迷走神經的下降[7-8]。HRV反映在心電記錄上的竇性心律連續起搏間的時長變化，主要意義在于評估自主神經對心臟的控制變化，是臨床上一項易操作無創性指標，是近年來心電圖應用史上的熱點之一[9]，與心血管疾病尤其是急性心肌梗死及心力衰竭后的病死率、惡性心律失常和猝死密切相關[8,10-13]，近期亦有研究表明降低的HRV與急性冠脈綜合征早期的抑郁[14]、多器官功能衰竭綜合征[15]的炎癥播散程度相關。時域指標SDNN及SDANN在預測治療后的失代償心力衰竭患者存活率及死亡風險方面有很重要的作用。根據相關文獻報道，CHF患者中，SDNN數值越低，相對危險度越高，每年病死率越高[12]；增高SDNN數值，病死率下降[13]。本研究發現，曲美他嗪聯合以快走為運動方式的有氧運動康復治療較單一的藥物治療或運動康復治療均能使老年CHF患者心率變異指標SDNN、SDANN得到不同程度的改善，這對提高患者的長期存活率及降低死亡風險有一定的裨益。同時，聯合治療較單一運動或單一曲美他嗪治療均能提高CHF患者的LVEF及6MWD，患者的心功能及活動量的增加對于患者在日常生活中的癥狀改善(包括呼吸困難、喘息、疲乏等)也起到一定的作用。

曲美他嗪作為CHF“代謝治療”的一個代表藥物，近年來關于曲美他嗪在CHF中的應用研究均說明曲美他嗪對CHF患者有提高LVEF、改善紐約心功能分級、降低BNP、CRP等作用[4-6,16]，但是否降低全因病死率及提高運動時間尚無共識[4-6]。Gunes等[17]則發現在以缺血為病因的心力衰竭患者中加用曲美他嗪的優化藥物治療能使患者的SDNN、SDANN指標增高，Cera等[18]則指出口服曲美他嗪能使冠狀動脈缺血性患者的QTc、 Tpeak-Tend離散度減低，這提示曲美他嗪在CHF中有尚未發現的抗心律失常作用。本研究結果提示曲美他嗪治療在增加老年CHF患者心功能及活動量同時，心率變異指標SDNN、SDANN于治療后第3個月得到提高，但增高的趨勢并未持續至治療后第6個月。

CHF患者的運動康復是在1980年后期發展起來的，Coats等[19]首次報道，運動康復可以提高穩定的CHF患者的運動耐量并改善交感迷走神經平衡。近數十年來，大量臨床研究已經證實運動康復能顯著降低CHF患者的病死率及住院率和心血管事件病死率及住院率[2,20,21]。 Keteyian等[3]則對運動康復對于CHF患者的作用進行了薈萃分析并總結：運動康復提高患者的運動耐力，改善內皮功能，降低交感神經張力，提高骨骼肌力度和耐力，具有改善骨骼肌氧化酶活性等化學方面的效能。具有可能的效果有：提高心排出量，改善左室重構，改善LVEF及左室舒張末容量、降低血漿神經激素水平、改變骨骼肌組織學特點、抗炎作用。中等強度的有氧運動是除藥物治療外被證實的有效抑制交感神經的方法之一[22-24]，監督下的有氧運動、阻力運動和以家庭為主的運動計劃都能使CHF患者的HRV指標得到改善，包括在控制呼吸(20次/分，代表迷走神經)、保持站立(代表交感神經)情況下的LF/HF比值[8]。同時也有研究稱未見運動康復的阻力訓練對自主神經功能有調節作用[22]，高強度間歇運動方式較持續有氧運動方式兩者均未見HRV指標變化[25]。本文中發現，通過6個月以家庭為主的中等強度快速步行的運動康復訓練方式可使老年CHF患者的HRV指標HF增加，余指標，包括時域的SDNN、SDANN、PNN 50%、rMSSD和頻域指標LH無明顯變化；患者的運動量指標6MWD增加，但并無伴隨心功能指標LVEF的增加。

本研究證明口服曲美他嗪的優化藥物方案聯合中等強度的有氧運動康復治療可改善老年CHF患者的長期預后并改善心功能，提高活動量。這對老年CHF患者在心臟康復過程中有一定的臨床指導意義。從能量代謝方面而言，曲美他嗪通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶(3KAT)活性，將心肌能量利用自脂肪酸氧化供能向葡萄糖氧化轉化，利用有限的氧產生更多ATP，優化心肌能量代謝；CHF患者心肌細胞中存在“能量饑餓”，參與運動康復的CHF患者各器官對能量的需求更大；是否曲美他嗪滿足了更高能量需求？運動康復降低了CHF患者循環中的兒茶酚胺，增強迷走神經活動，改善依賴內皮系統的血管舒張并調節植物神經，是否加強了曲美他嗪的抗心律失常作用？聯合治療的作用機制仍需要進一步的基礎研究及探討。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.029

云南省高層次衛生技術人才培養專項經費(D-201218)。 作者簡介：吳依霖(1985-)，在讀碩士，主要從事老年心血管疾病的研究。△

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1671-8348(2016)32-4554-05

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