地高辛用于心房顫動患者相關死亡風險的Meta分析*

邢方凱,丁紅濤,趙宏兵

(1.解放軍第71571部隊衛生隊，山東煙臺 265500；2.解放軍第456醫院心內科，濟南 250000)

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·循證醫學·

地高辛用于心房顫動患者相關死亡風險的Meta分析*

邢方凱1,丁紅濤1,趙宏兵2△

(1.解放軍第71571部隊衛生隊，山東煙臺 265500；2.解放軍第456醫院心內科，濟南 250000)

目的 探究服用地高辛與心房顫動患者死亡風險的關系。方法 檢索PubMed、EMbase文獻數據庫中地高辛用于心房顫動治療的相關性研究，應用STATA12.0進行敏感性分析及發表偏倚分析，并進行綜述。結果 共納入文獻15篇、323 096例心房顫動患者，Meta分析顯示地高辛的應用將使心房顫動患者增加20%的總體死亡風險[HR(95%CI)= 1.20(1.14,1.27)，P<0.05]，敏感性分析顯示結果穩健；其中使合并心力衰竭患者的死亡風險增加17%[HR(95%CI)= 1.17(1.09,1.25)，P<0.05],不伴心力衰竭患者增加34%[HR(95%CI)=1.34(1.14,1.57)，P<0.05]。結論 無論是否伴有心力衰竭，服用地高辛均可能增加心房顫動患者的死亡風險。

地高辛；病死率；心房顫動;心力衰竭；Meta分析

心房顫動是臨床最常見的房性心律失常，其在總體人群中的患病率為0.4～1.0%[1]，其發病率也在逐年升高[2]；心室率紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是心房顫動患者的主要病理生理學特點。作為一種鈉/鉀-腺嘌呤核苷三磷酸酶(Na+/K+-ATPase)抑制劑，洋地黃類藥物用于治療心房顫動已經有很長的歷史，至今地高辛仍被作為控制心房顫動患者心室率的常用藥物廣泛使用[3]。然而，地高辛的應用對心房顫動患者預后的影響一直存在爭議，特別是近年來多項研究顯示，地高辛可能增加心房顫動患者的病死率[4-5]。單一病例研究存在許多不可控的偏倚，本文檢索已發表的地高辛用于心房顫動治療的相關研究，根據流行病學觀察性研究的Meta分析規范報告(MOOSE聲明)[6]，做一Meta分析，進一步探究服用地高辛對心房顫動患者病死率的影響。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 檢索PubMed、EMBASE及The Cochrane Library等數據庫。檢索采用關鍵詞與自由詞相結合的方式，即：(“Digitalis” 或 “digoxin”)和 “atrial fibrillation” 和 (“mortality” 或 “death”),并對納入文獻的參考文獻再次檢索。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)公開發表的前瞻性或回顧性隊列研究，發表日期截止于2015年4月28日；(2)研究必須包含心房顫動患者服用地高辛或對照的總體病死率；(3)研究對象隨訪時間大于或等于6個月；(4)明確描述研究的可信區間及標準誤或可以通過計算獲得；(5)必須描述研究存在的混雜因素。排除標準：(1)非臨床研究；(2)病例對照、綜述性或個案報道文獻；(3)重復發表的文獻；(4)同時接受其他治療方案的研究；(5)涉及相同研究時，排除較早發表的文獻。

1.3 資料提取 研究檢索、資料提取、質量評價由兩人獨立完成，若存在爭議則通過討論或邀請另一名仲裁者達成一致。質量評價采用Newcastle-Ottawa量表進行評估。資料提取的內容包括主要作者、發表年份、國家或地區、治療方案和結局指標等。

1.4 統計學處理 采用STATA 12.0軟件，各效應量以95%CI表示。采用I2檢驗判斷研究間異質性，P>0.1,I2<50%為同質性好，I2>50%認為差異有統計學意義。研究間存在統計學同質性時，采用固定效應模型進行合并；若存在統計學異質性，進行敏感性分析和發表偏倚分析，應用隨機效應模型合并。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到文獻630 964篇，閱讀題目及摘要，排除會議報告、綜述、個案報告、指南、無原始數據、與研究無關、數據重復的文獻，共有15篇文獻納入研究，見表1。

2.2 全因病死率 15項研究涉及地高辛用于心房顫動患者的全因病死率，共納入服用地高辛的心房顫動患者84 032例(其中死亡病例31 174例)，對照組239 064例(其中死亡病例74 113例)，Meta分析顯示納入研究間存在統計學異質性(I2=75.1%)，采用隨機效應模型進行合并分析，地高辛用于心房顫動患者將使死亡風險增加20%[HR(95%CI)=1.20(1.14,1.27)，P<0.05]。

表1 納入研究的一般特征

2.3 地高辛用于心房顫動伴心力衰竭患者的死亡風險 11項研究涉及地高辛用于心房顫動合并心力衰竭患者的死亡風險，納入研究間存在統計學異質性(I2=64.9%)，采用隨機效應模型進行合并分析，Meta分析顯示服用地高辛可使心房顫動合并心力衰竭患者的死亡風險增加17%[HR(95%CI)= 1.17(1.09,1.25)，P<0.05]。

圖1 地高辛用于心房顫動患者的全因死亡風險

圖2 地高辛用于心房顫動伴有心力衰竭 患者的全因病死率HR

2.4 地高辛用于心房顫動不伴有心力衰竭患者的死亡風險 6項研究涉及地高辛用于心房顫動患者的病死率，納入研究間存在統計學異質性(I2=90.3%)，采用隨機效應模型進行合并分析，Meta分析顯示服用地高辛可使心房顫動不伴心力衰竭患者的死亡風險增加34% [HR(95%CI)=1.34(1.14,1.57)，P<0.05]。

圖3 地高辛用于心房顫動不伴有心力 衰竭患者的死亡風險

圖4 地高辛用于心房顫動患者的全因病死率敏感性分析

2.5 敏感性分析與發表偏倚 敏感性分析顯示(圖4)，前瞻性研究對異質性的貢獻較大，將納入的研究按照前瞻性研究和回顧性研究進行亞組分析，兩個亞組內的統計學異質性顯著下降(I2=52.0%、43.4%)。對亞組再次進行Meta分析，結果仍顯示服用地高辛顯著增加用于心房顫動患者的死亡風險，提示模型可靠，分析結果穩健。對納入研究進行發表偏倚分析，結果顯示(圖5)，Begg′s檢驗P=0.692,Egger′s檢驗P=0.470，文獻間不存在明顯發表偏倚，分析結果穩健。

圖5 地高辛用于心房顫動患者的全因病死率Begg漏斗圖

3 討 論

地高辛在心房顫動治療中的歷史有兩百年之久，盡管諸如β受體阻滯劑、胺碘酮等藥物越來越多地被廣泛使用，低廉的價格使地高辛在現有治療中仍占有一席之地。控制心率是地高辛治療心房顫動的主要作用，其作用途徑主要為通過抑制迷走神經傳入神經纖維的Na+/K+-ATP酶，增強迷走神經張力，降低竇房結的自律性，減慢房室結傳導速度，延長有效不應期，從而減慢心房顫動時的心率；此外，小劑量時可以提高竇房結對迷走神經沖動的敏感性而增強減慢心率的作用。正是由于地高辛作用于迷走神經來減慢心率，其控制安靜狀態下心率較好；但在機體運動時，房室結主要接受交感神經的控制，因此對心率的控制不佳，無法提升運動耐量。

上文Meta分析顯示，無論是否伴有心力衰竭，服用地高辛均可能增加心房顫動患者的死亡風險。地高辛的藥代動力學復雜，治療窗口狹窄可能是增加死亡風險的重要原因。地高辛在體內轉化代謝很少，主要以原形由腎臟排出，尿中排出量約占用量的50%～70%；心房顫動患者一般采用多藥聯合治療，但與其他常用藥物相互作用依然存在(胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米等均可提高其血藥濃度)。最常見的不良反應是劑量相關的室性心律失常、房室傳導阻滯以及竇性停搏。另外，地高辛的治療窗較窄，研究顯示，與安慰劑相比，地高辛血藥濃度大于或等于1.2 ng/mL時可增加11.8%的死亡風險[20]；其中，當血藥濃度大于或等于1.7 ng/mL時，心律失常的發生風險將增加10%，而血藥濃度大于或等于2.5 ng/mL時，發生風險將增加50%以上[21]。因此倘若不對血藥濃度及血鉀進行動態監測，容易發生藥物中毒的風險。

總之，對于心房顫動患者使用地高辛,尤其對于老年及腎功能不良患者，應該謹慎使用。最近更新的AAC/AHA心房顫動指南[1]也指出，在心率控制時，Ⅰ類推薦藥物為β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，地高辛無推薦意見。盡管在觀察性研究的基礎上建議心房顫動心室率控制完全拋棄地高辛還為時過早，但其地位無疑會繼續下降，其對心房顫動患者病死率的影響還有待進一步明確。

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Death risk of digoxin use in patients with atrial fibrillation:a Meta analysis

XingFangkai1,DingHongtao1,ZhaoHongbing2△

(1.MedicalTeam,Unit71571ofPLA,Yantai,Shandong265500,China;2.DepartmentofCardiology,456HospitalofPLA,Jinan,Shandong250000,China)

Objective To investigate the association between digoxin administration with the death risk in the patients with atrial fibrillation (AF).Methods The related studies on digoxin for treating AF were retrieved from the literature databases of PubMed and EMbase.The sensitivity analysis and publication bias analysis were performed by using the STATA 12.0 software and the review was performed.Results Fifteen literatures were included,involving 323 096 patients with AF.The meta analysis showed that digoxin use increased the total death risk by 20% in the patients with AF [HR(95%CI)= 1.20(1.14 to 1.27),P<0.05].The sensitivity analysis showed that the results were steady,in which the death risk of complicating heart failure was increased by 17%[HR(95%CI)= 1.17(1.09,1.25)，P<0.05)] and the death risk of non-complicating heart failure was increased by 34%[HR(95%CI)=1.34(1.14,1.57)，P<0.05].Conclusion No matter whether complicating heart failure,taking digoxin increases the death risk in the in patients with AF.

digoxin;mortality;atrial fibrillation;heart failure;Meta analysis

邢方凱(1989-)，醫師，本科，主要從事心血管疾病及流行病學的研究。△

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.020

R541.7

A

1671-8348(2016)32-4524-03

2016-04-18

2016-08-06)