普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤過(guò)程中致腹瀉的機(jī)制探討*

劉海金,陶 超,黃海金,許 露,3,劉金平,徐仙贇,彭 威,劉 潛，△

(1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院小兒外科/江西省脈管性疾病臨床研究中心，江西贛州 341000;2.贛南醫(yī)學(xué)院,江西贛州 341000;3.廣東省婦幼保健醫(yī)院新生兒,廣東廣州 511400)

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論著·臨床研究

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤過(guò)程中致腹瀉的機(jī)制探討*

劉海金1,陶 超2#,黃海金1,許 露1,3,劉金平1,徐仙贇2,彭 威1,劉 潛1，2△

(1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院小兒外科/江西省脈管性疾病臨床研究中心，江西贛州 341000;2.贛南醫(yī)學(xué)院,江西贛州 341000;3.廣東省婦幼保健醫(yī)院新生兒,廣東廣州 511400)

目的 探討普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤過(guò)程腹瀉發(fā)生率、嚴(yán)重程度及后續(xù)處理。 方法 對(duì)213例口服普萘洛爾治療的嬰幼兒血管瘤患兒進(jìn)行回顧性分析，按腹瀉嚴(yán)重程度進(jìn)行區(qū)分，記錄相應(yīng)處理和預(yù)后。結(jié)果 腹瀉發(fā)生率為16.9%，其中輕中度13.2%，占腹瀉發(fā)生率的91.6%；腹瀉28例出現(xiàn)在服藥后的前3d(藥量遞增的3d)，8例發(fā)生在服藥后的4～6d；腹瀉69.4%持續(xù)1～3d可自行緩解，91.6%持續(xù)4～6d緩解，極少嚴(yán)重腹瀉者需對(duì)癥處理后緩解或停藥處理；0～3、>3～6、>6個(gè)月以上3階段腹瀉發(fā)生情況組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論 普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤過(guò)程中腹瀉的發(fā)生率較高，多數(shù)腹瀉較輕，可耐受繼續(xù)用藥，但嚴(yán)重的腹瀉建議及時(shí)停藥。

血管瘤;普萘洛爾;不良反應(yīng);腹瀉；嬰幼兒

自2008年Leaute-Labreze等[1]發(fā)現(xiàn)普萘洛爾用于嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)患兒后血管瘤明顯消退，進(jìn)而在新英格蘭雜志上發(fā)表這一發(fā)現(xiàn)。之后掀起了普萘洛爾治療IH的研究的熱潮，近年來(lái)的許多研究也發(fā)現(xiàn)普萘洛爾在治療IH過(guò)程中療效良好，并逐漸被推薦為IH一線治療方案,但有關(guān)其不良反應(yīng)尚不完全清楚，需進(jìn)一步研究[2-5]，尤其是對(duì)大多數(shù)小于1歲幼齡人群中副作用更是不明確。腹瀉是治療過(guò)程中較常見(jiàn)的副作用，部分患兒因不能耐受腹瀉而放棄治療；因此，探討腹瀉的嚴(yán)重程度和有效的對(duì)癥處理，可提高IH患兒用藥的耐受性，有助于普萘洛爾在臨床上安全應(yīng)用。本研究將回顧性分析贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院小兒外科收治的213例口服普萘洛爾的IH患兒，探討腹瀉的發(fā)生率，嚴(yán)重程度及相應(yīng)處理。

1 資料與方法

1.1 一般資料 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2012年1月至2015年6月收治213例IH患兒，均采取口服普萘洛爾治療，其中男92例，女121例，就診年齡1～27個(gè)月，平均4.6個(gè)月。瘤體體積最小為1.5 cm×0.2 cm×0.2 cm，最大17.0 cm×13.5 cm×2.5 cm。其中小于或等于3個(gè)月患兒占40.4%，>3～6個(gè)月患兒占32.9%，>6個(gè)月患兒占26.8%，見(jiàn)表1。其中1例患兒伴發(fā)右側(cè)腹股溝斜疝，1例伴有腦癱。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合IH診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際脈管畸形學(xué)會(huì)指南(ISSVA，2010)；(2)治療前大便正常；(3)未接受過(guò)其他任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)β-受體阻滯劑用藥禁忌，如過(guò)敏、竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯(Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯)、支氣管哮喘、甲狀腺功能降低、心力衰竭等； (2)治療前存在腹瀉或便秘情況者；(3)接受過(guò)其他方式處理者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并征得家屬同意，簽署治療知情同意書(shū)。

表1 患兒一般信息

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有首診患兒均收治入院，予以編號(hào)，拍照。完善相關(guān)檢查后，排除用藥禁忌。初始給予普萘洛爾劑量為0.5 mg·kg-1·d-1,均分3次3餐后短時(shí)間內(nèi)立即口服，服藥1 h后監(jiān)測(cè)血壓、心率、血糖；未見(jiàn)明顯異常后第2天按同樣方法給予日總量普萘洛爾1 mg·kg-1·d-1、第3天給予2 mg·kg-1·d-1，加藥過(guò)程中連續(xù)監(jiān)測(cè)血壓、心率、血糖3 d，第4天按日總量2 mg·kg-1·d-1均分3次口服維持。服藥滿7 d后，無(wú)明顯不良反應(yīng)后予以出院。出院后第一次門(mén)診復(fù)診在患兒出院后3周復(fù)診，之后每間隔4周來(lái)門(mén)診復(fù)診。復(fù)診觀察指標(biāo)包括：測(cè)量患兒體質(zhì)量及瘤體大小、色澤、皮溫等，抽血留取血樣標(biāo)本，觀察療效及不良反應(yīng)，調(diào)整用藥，拍照。本研究主要是研究在治療過(guò)程中出現(xiàn)腹瀉癥狀的嬰幼兒患兒，對(duì)所有出現(xiàn)腹瀉患兒均常規(guī)予以大便細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏、致嬰幼兒病毒性腹瀉最常見(jiàn)的輪狀病毒和腺病毒的檢測(cè)。

1.2.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) 正常大便：1～2次/天，呈黃色條狀物；輕度腹瀉：3～4次/天，呈黃色稀便； 中度腹瀉：4～10次/天，呈稀便或水樣便；重度腹瀉：腹瀉伴有輕度以上脫水表現(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS18.0，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 普萘洛爾所致腹瀉的鑒別、發(fā)生率、程度等情況 治療過(guò)程中出現(xiàn)36例腹瀉，腹瀉發(fā)生率為16.9%。其中輕度腹瀉28例(13.2%)，中度腹瀉5例(2.4%)，重度腹瀉3例(1.4%)。所有腹瀉患兒行大便輪狀病毒和腺病毒檢測(cè)及大便培養(yǎng)，未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染或病毒感染。有1例患兒治療第3天出現(xiàn)重度腹瀉，伴咳嗽、發(fā)熱，考慮院內(nèi)感染，停藥后轉(zhuǎn)入兒科治療。

2.2 藥物性腹瀉與藥物治療進(jìn)程的分布情況 治療的前3 d為逐漸加藥的過(guò)程，治療的后4 d，主要觀察患兒對(duì)藥物的反應(yīng)及可能出現(xiàn)的意外情況。本研究中加藥過(guò)程中出現(xiàn)腹瀉情況見(jiàn)表2。

表2 治療過(guò)程中腹瀉出現(xiàn)的時(shí)間(n)

2.3 藥物性腹瀉發(fā)生后的處置 不同程度腹瀉的處理，輕度腹瀉大多持續(xù)時(shí)間較短，密切觀察，患兒多能夠耐受，一般在3 d內(nèi)(平均2 d)，可自行好轉(zhuǎn)；中度腹瀉的患兒，給予口服止瀉藥(蒙脫石散等)，必要時(shí)補(bǔ)液，多數(shù)持續(xù)3.5 d左右可緩解；重度腹瀉的患兒，停藥后對(duì)癥處理腹瀉，主要通過(guò)補(bǔ)液、止瀉等對(duì)癥支持治療，患兒一般可緩解，不能緩解者先行停藥，待腹瀉消失后可再次服藥，患兒多能夠耐受，不出現(xiàn)腹瀉。1例患兒因服藥3 d后腹瀉、發(fā)熱，考慮院內(nèi)感染，口服7 d普萘洛爾并作腹瀉補(bǔ)液對(duì)癥處理后腹瀉仍未好轉(zhuǎn)， 8 d停藥后轉(zhuǎn)入兒內(nèi)科住院治療1周，后重新服普萘洛爾，未出現(xiàn)腹瀉，見(jiàn)表3。

表3 腹瀉持續(xù)時(shí)間(n)

2.4 腹瀉與患兒年齡 治療過(guò)程中0～3個(gè)月患兒出現(xiàn)腹瀉例數(shù)12例，>3～6個(gè)月患兒出現(xiàn)腹瀉例數(shù)13例，>6個(gè)月患兒出現(xiàn)腹瀉例數(shù)11例。治療過(guò)程中不同年齡段出現(xiàn)腹瀉的嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 治療過(guò)程中不同年齡段IH患兒發(fā)生腹瀉例數(shù)(n)

3 討 論

IH是小兒最常見(jiàn)的良性腫瘤，發(fā)病率約為4%～5%，主要由不規(guī)則的血管和異常增殖的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成[1]。大部分IH可自發(fā)性消退，但消退過(guò)程緩慢，病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可嚴(yán)重影響患兒及家屬身心健康，大約有1/4的IH因并發(fā)癥嚴(yán)重而需要積極治療，這些并發(fā)癥主要包括：潰瘍、出血、感染、壓迫和對(duì)局部精細(xì)結(jié)構(gòu)的破壞等[2]。IH是臨床常見(jiàn)病，治療方法較多，包括口服激素、手術(shù)切除、激光、冷凍和近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的應(yīng)有β-受體阻滯劑等[6-7]。各種方法均有一定的療效，其中以口服普萘洛爾為代表的β-受體阻滯劑治療效果較佳，這是一種“老藥新用”，既往的嚴(yán)重副作用相對(duì)較少見(jiàn)，并被建議為IH治療的一線方案。但是臨床應(yīng)用普萘洛爾治療IH過(guò)程中，由于普萘洛爾藥理作用廣泛，且藥物是用于各個(gè)系統(tǒng)、組織、器官均未發(fā)育完善的幼齡人群中，其近期副作用及中遠(yuǎn)期副作用不十分清楚，可能出現(xiàn)多種副作用。包括血糖降低、心率減慢、腹瀉、便秘、皮炎等，部分嚴(yán)重副作用可在患兒服藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)而避免發(fā)生。

在很多報(bào)道中報(bào)道腹瀉是最為常見(jiàn)的副作用，但是對(duì)腹瀉出現(xiàn)的時(shí)間、腹瀉的程度、腹瀉與年齡等是否存在關(guān)系等詳細(xì)觀察少見(jiàn)報(bào)道。本研究中發(fā)現(xiàn)腹瀉總發(fā)生率為16.9%，以中輕度為主，占本組腹瀉病例的91.67%，重度發(fā)生率1.4%，占本組腹瀉病例8.33%，腹瀉程度多較輕，一般無(wú)嚴(yán)重臨床癥狀；腹瀉開(kāi)始出現(xiàn)的時(shí)間為服藥后3 d內(nèi)左右，占77.78%，在服藥后4 d后的約占22.22%；大多數(shù)腹瀉癥狀在服藥后7 d內(nèi)有自行緩解。且腹瀉癥狀對(duì)各個(gè)年齡段影響是無(wú)差異的。綜上提示普萘洛爾治療血管瘤出現(xiàn)腹瀉癥狀副作用發(fā)生率較高，程度多輕中度，多數(shù)在服藥后前3 d始出現(xiàn)；經(jīng)密切觀察或及時(shí)積極對(duì)癥治療多可緩解，無(wú)需停藥處理，極少數(shù)中重度腹瀉需給予補(bǔ)液及止瀉治療后可緩解。因而本研究?jī)?yōu)化后的給藥方式是初始階梯遞增，服藥滿7 d后出院的治療方案。

普萘洛爾治療IH致腹瀉的機(jī)制或原因尚不十分清楚。可能主要原因是拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對(duì)β受體的激動(dòng)作用，抑制腸道的蠕動(dòng)和分泌[8]。有統(tǒng)計(jì)表明腹瀉是口服普萘洛爾治療IH過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[9]。國(guó)內(nèi)外有報(bào)道普萘洛爾可誘發(fā)或加重腹瀉[10-12]，有研究統(tǒng)計(jì)90例普萘洛爾治療IH腹瀉的發(fā)生情況，其發(fā)生率為20%[9]，與本研究結(jié)果偏大，考慮可能是樣本偏差的影響所致。

綜上所述，普萘洛爾治療IH過(guò)程中，腹瀉多數(shù)較輕，多數(shù)經(jīng)過(guò)密切觀察治療、對(duì)癥支持治療可緩解，腹瀉緩解大部分在服藥后7 d內(nèi)；嚴(yán)重的腹瀉發(fā)生率僅為2.5%。當(dāng)然臨床上部分嚴(yán)重的腹瀉可導(dǎo)致脫水，危及患兒生命；腹瀉遷延較久，可影響營(yíng)養(yǎng)消化吸收，對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育不利，從而對(duì)患兒家屬心理造成影響，降低治療的依從性，因此仍需引起足夠重視。

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Study of mechanism of diarrhea resulted from oral propranolol treatment of infantile hemangioma*

LiuHaijin1,TaoChao2#,HuangHaijin1,XuLu1,3,LiuJinping1,XuXianyun2,PengWei1,LiuQian1，2△

(1.DepartmentofPediatricSurgery,FirstAffiliatedHospitalofGannanMedicalUniversity/JiangxiProvincialClinicalResearchCentreofVascularAnomalies,Ganzhou,Jiangxi341000,China;2.GannanMedicalUniversity，Ganzhou,Jiangxi341000,China;3.DepartmentofNeonatology,GuangdongProvincialMaternalandChildHealthCareHospital,Guangzhou,Guangdong511400,China)

Objective To study the incidence rate,severity and subsequent treatment of diarrhea occurred during the process of oral propranolol for treating infantile hemangioma.Methods A total of 213 cases oral propranolol for treating infantile hemangioma were analyzed retrospectively and were grouped according to the severity of diarrhea.The corresponding management and prognosis of diarrhea were recorded.Results The incidence rate of diarrhea was 16.9%.Among them,the incidence rate of the mild and moderate one was 13.2%,accounting for 91.6% of diarrhea incidence rate.The diarrhea symptoms in 28 cases appeared on the first 3 d after medication ( on 3 d with the gradually increasing propranolol dose ),while which in 8 cases occurred on 4-6 d after medication;diarrhea could be spontaneously relieved after 1-3 d sustaining in 69.4% of the cases,91.6% of the cases lasted for 4-6 d and then relieved.Few cases of severe diarrhea needed symptomatic treatment for relief or drug withdrawal for treatment.The diarrhea severity had no statistical difference among the age groups of 0-3 months,3-6 months and 6 months above(P>0.05).Conclusion The diarrhea incidence rate is higher during propranolol treatment process of infantile hemangioma.Most diarrheas are mild,and can be tolerated to continue the medication,but severe diarrhea is recommended to timely discontinue medication.

hemangioma;propranolol;side effect;diarrhea;infants

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.017

江西省贛鄱英才“555工程”創(chuàng)新人才項(xiàng)目[贛才字(2012)1號(hào)]；人力資源與社會(huì)保障部2011年度留學(xué)人員科技啟動(dòng)項(xiàng)目[贛人社字(2011)474號(hào)]；江西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2010GZY0016)。 作者簡(jiǎn)介：劉海金(1977-)，副教授，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事小兒普外、小兒腫瘤外科小兒微創(chuàng)外科的研究。#共同第一作者：陶超(1987-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事小兒胸外、小兒腫瘤外科的研究。△

E-mail：liuqiangmu@126.com。

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A

1671-8348(2016)32-4514-03

2016-04-22

2016-07-26)