白細胞介素-17對壞死性小腸結腸炎早產兒病死率的預測價值

邱玉芬，高曉燕，馮 琳，陸月合

(廣西壯族自治區婦幼保健院廂竹院區新生兒科，南寧 530003)

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白細胞介素-17對壞死性小腸結腸炎早產兒病死率的預測價值

邱玉芬，高曉燕，馮 琳，陸月合

(廣西壯族自治區婦幼保健院廂竹院區新生兒科，南寧 530003)

目的 評估監測循環血白細胞介素-17(IL-17)預測壞死性小腸結腸炎(NEC)早產兒60 d病死率的價值。方法 回顧性納入85例外科(n=35)或內科(n=50)治療的NEC新生兒。在診斷NEC及術前檢測血清IL-17水平，評估其預測價值。結果 60 d后病死率為20%(17/85)，其中5例(10%)為內科治療組，12例(34%)為外科治療組。IL-17與30 d后病死率顯著相關(OR1.38；95%CI：1.14～1.67;P=0.001)。外科治療組術前IL-17水平(27～7 500 pg/mL,中位數2 625 pg/mL)較內科治療組(中位數156 pg/mL)明顯更高(P<0.01)。內科治療組和外科治療組NEC在曲線下面積的區別為0.82(95%CI：0.74～0.90)，IL-17有檢測意義的臨界值為1 783 pg/mL(敏感度為90.5%，特異度為59.2%)。結論 血清IL-17水平與NEC新生兒60 d病死率相關。

壞死性小腸結腸炎；白細胞介素-17；預后；病死率

壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)是新生兒重癥監護病房病死率及傷殘率較高的一種疾病，約5%早產兒罹患此病[1]。盡管近年診療水平不斷提高，但據報道該病病死率仍約為15%～30%[2]。約半數患兒需手術治療，在手術患兒中，病死率更是高達約60%[3]。目前對該病的發病機制及病因了解仍較有限，且該病諸多癥狀體征及一些炎性指標、影像學表現缺乏特異性。白細胞介素-17(IL-17)作為一種促炎因子此前有研究顯示可能在NEC發病中起到重要作用[4-5]。目前已有證據顯示IL-17分泌可能影響慢性腸道疾病及NEC的細胞活性[5]。基于以上報道及筆者前期的少量隨訪，本研究提出假說：IL-17可能可作為NEC診斷或預后判斷的一個預測因素之一。筆者對此開展了一項回顧性研究探討IL-17預測NEC 患者60 d病死率的意義，同時探討IL-17是否對不同的治療患者(內科治療組及外科治療組)具有不同的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2010年1月到2015年1月被診斷為NEC隨后接受了內科或手術治療的早產兒。觀察指標為出生后60 d病死率。NEC 1、2期采用Bell分級標準修改版根據典型臨床表現和影像學依據確定[6]。

1.2 治療方案 不同的治療手段往往與不同的病情有關，例如，外科治療組患者可能比內科治療組病情更重，因此為了利于探討不同患者間IL-17水平，按治療方案差異分為以下兩個亞組。內科治療組：患兒嚴格按照非手術治療的方案執行管理；外科治療組：患兒在術中進行確診。手術指征包括：腸穿孔和/或保守治療后病情繼續惡化。手術商議對研究觀察者進行施盲。

1.3 人口學及臨床變量 評估的人口學變量包括：出生體質量、胎齡、1分鐘及5分鐘Apgar評分、NEC診斷時年齡。有關NEC的關鍵臨床數據包括：動脈導管未閉、布洛芬使用、激素使用、抗生素使用、機械通氣、診斷NEC前使用升壓藥。

1.4 實驗室指標 評估的實驗室指標(系統治療前)包括：血清IL-17、C反應蛋白(CRP)、血小板計數、白細胞計數、血培養。對于外科治療組患兒手術前后對比，取術前6 h變量。

1.5 血清IL-17檢測 采用化學發光免疫測定法檢測血清IL-17水平，臨界值根據說明書設為70 pg/mL。凡是罹患敗血癥的患兒均常規檢測血清IL-17。

1.6 統計學處理 利用SPSS 13.0統計學軟件進行統計分析。非正態分布持續變量采用均數描述，分類變量采用絕對和相對頻率。采用多元回歸分析探討影響60 d病死率的相關變量。曲線下面積(ROC)采用95%可信區間(95%CI)描述。ROC臨界值以滿足敏感度和特異度均達95%CI。t檢驗檢測內科治療組和外科治療組間對數轉換的IL-17水平。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 研究對象病死率分析 85例NEC患兒中17例(20%)患兒在60 d內死亡，基線特征見表1。35例(41%)患兒接受了手術治療。至診斷NEC到手術的中位數時間為1 d(0～8 d)。內科治療組60 d病死率10%(5/50)，外科治療組為34%(12/35)。內科治療組中，2例死于多器官功能障礙綜合征(MODS)，2例死于進展性的NEC，1例死于消化道出血。外科治療組中，6例死于進展性的NEC及MODS，4例死于敗血癥，2例死于消化道出血。

2.2 血清IL-17與60 d病死率的相關性 IL-17水平與60 d病死率顯著相關(OR1.38；95%CI：1.14～1.67;P=0.001)，見表2。

2.3 血清IL-17與治療方式的相關性 外科治療組診斷NEC時的中位數IL-17水平(2 625 pg/mL,27～7 500 pg/mL)較內科治療組(126 pg/mL,5～7 500 pg/mL)明顯升高(P<0.01)。外科治療組中，患兒在診斷NEC時和手術期間的IL-17水平無明顯差異(四分位數 0.542；P=0.052)，后者僅比前者稍微下降。ROC分析對比在診斷NEC時顯示外科組與內科組IL-17的區別。AUC為0.82(95%CI：0.74～0.90)，當臨界點到達1 783 pg/mL時，IL-17的敏感度達到90.5%，特異度為59.2%。

2.4 血清IL-17與血小板計數的相關性 血小板計數相關分析見表2。發病時血小板計數(OR0.44;P<0.01)為60 d病死率的另一項預測指標。ROC分析比較生存與死亡患者的區別，AUC在血小板計數項目為0.75(95%CI:0.64～0.87)，而在IL-17為0.76(95%CI：0.66～0.86)。多元回歸分析顯示，IL-17預測60 d后病死率不依賴于血小板計數影響，IL-17的OR值為1.36(95%CI：1.11～1.67；P=0.004)。

表1 NEC外科治療組及內科治療組人口學及臨床特征分析

a:中位數；b:診斷時。

表2 外科治療組和內科治療組在NEC診斷時的實驗室指標

a中位數。

表3 60 d病死率預測因素

2.5 血小板計數與治療方式的相關性 內科治療組(238×109/L；范圍：17～737；)診斷NEC時的血小板計數與外科治療組(182×109/L；范圍：13～695；P<0.154)相比無明顯升高(P<0.154)。為區別外科組與內科治療組在診斷時血小板計數，經分析顯示AUC為0.585(CI：0.47～0.70)。IL-17與血小板計數在預測是否需手術治療的AUC值上差異有統計學意義(P<0.01)。

2.6 其他變量與60 d病死率的相關性 NEC診斷時使用了升壓藥與60 d病死率顯著相關(OR=3.72；95%CI:1.03～13.43；P=0.044)，見表3。其他因素如胎齡、出生時體質量、診斷時年齡、存在動脈導管未閉、白細胞計數、CRP水平、診斷時血培養、抗生素治療、機械通氣未顯示與病死率相關。

3 討 論

此前有關IL-17預測NEC患兒預后的研究較少，本研究一定程度上彌補了該領域的相對匱乏。探討促炎因子在NEC中的作用，有助于增進對發病機制的理解，更有助于為今后作為候選診斷及療效評價指標之一的臨床轉化提供理論依據。目前在各類腸壁相關炎癥中篩選出來的促炎因子包括IL-18、IL-12、IL-8、IL-1β、IL-22、IL-17等[7]，其中IL-17在近年的動物實驗中新近發現，且先前已有研究顯示術前IL-17水平與重癥NEC患兒預后顯著相關[8]。本研究小組近年對一些病例治療前后進行了相關白細胞介素(IL-6、IL-8、IL-17)的監測及病情隨訪，并初步了解到其可能的臨床應用價值。本研究是對前期觀察后形成假說(IL-17可能可預測NEC患兒預后)后的檢驗。本研究顯示，IL-17與NEC患兒60 d病死率直接相關。

本研究結果與Harris等[8]相反，該研究顯示IL-17與NEC病例短期預后無顯著相關。值得注意的是，不同的IL-17檢測時的樣本來源，可能是本研究與該研究結果相反的可能原因之一。如標本來源于組織與來源于血清可能導致不一樣的結果。Harris等的該項研究在收集標本時采取的是壞死組織邊緣帶，可能無法較好地反映真實的腸壁組織構成。NEC病變組織黏膜斑片狀或大片壞死，使得采集血清標本更能反映疾病在免疫指標所涵蓋的實際范圍。

本研究另一個重要發現是NEC患兒血小板計數也與其60 d病死率直接相關。該結果與此前的研究中診斷NEC 3 d內出現血小板減少可能提示預后不良相似[9]。盡管本研究未對血小板計數進行系統的連續檢測，但本研究提示嚴重的血小板減少結合影像學及其他相關的檢測指標(如IL-17明顯升高)時，考慮可作為進行開腹手術的指征。

本研究還發現手術組較內科治療組預后更差，這可能因為手術患兒多病情較重有關，也可能是由于治療過程中如出現并發癥時使用藥物(如伴休克時使用升壓藥)可進一步對內臟血流造成影響。Blakely等[10]發現發病時需使用升壓藥NEC患兒60 d病死率顯著增加。但本研究在單因素分析時發現升壓藥僅與病死率顯示了較弱的相關性，未能進一步篩選進入校正后的多元回歸分析。

盡管本研究為回顧性研究且樣本量較小，但仍為NEC患兒在病情監測上嘗試探討了較新的免疫指標作為預測因素的可能性。本研究提示不管是手術還是內科治療，IL-17對其都具有重要的診療指導意義，且IL-17還可對難以選擇治療方式的患兒起到重要的參考價值。將來應設計更大的樣本及前瞻性的隊列研究對IL-17進行進一步研究，探討其在NEC患兒中的臨床檢測價值。

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[8]Harris MC,D′Angio CT,Gallagher PR,et al.Cytokine elaboration in critically ill infants with bacterial sepsis,necrotizing entercolitis,or sepsis syndrome:correlation with clinical parameters of inflammation and mortality[J].J Pediatr,2005,147(4):462-468.

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Value of interleukin-17 in predicting mortality rate of premature infants with necrotizing enterocolitis

QiuYufen,GaoXiaoyan,FengLin,LuYuehe

(DepartmentofNeonatology,WomenandChildrenHealthCareHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning,Guangxi530003,China)

Objective To evaluate the value of monitoring circular blood interleukin(IL)-17 for predicting 60 d mortality rate in premature infants with necrotizing enterocolitis(NEC).Methods A total of 85 neonates with surgically or medically treated NEC were retrospectively included.Serum IL-17 level was detected in diagnosing NEC and before preparing operation for evaluating its predictive value.Results The mortality rate after 60 d was 20%(17/85),in which 5(10%)was in the medical treatment group and 12(34%) in the surgical treatment group.The IL-17 level was significantly correlated with mortality rate after 30 d [odds ratio(OR):1.38;CI：1.14-1.67;P=0.001].The preoperative IL-17 level in the surgical treatment group was 27-7 500 pg/mL(median 2 625 pg/mL),which was significantly higher than mean 156 pg/mL in the medical treatment group.The difference in the area under curve(AUC)between the medical treatment group and surgical treatment group was 0.82(CI：0.74-0.90).The critical value of IL-17 for detection significance was 1 783 pg/mL(sensitivity was 90.5%,specificity was 59.2%).Conclusion Serum IL-17 level is correlated with the mortality rate after 60 d.

necrotizing enterocolitis;interleukin-17;prognosis;mortality

邱玉芬(1983-)，本科，主治醫師，主要從事新生兒科的工作。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.019

R516.1

A

1671-8348(2016)33-4666-03

2016-03-05

2016-06-19)