變應性疾病與結直腸癌相關性的Meta分析*

張江國，呂 紅，吉明柱

(廣東省深圳市蛇口人民醫院消化內科 518052)

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變應性疾病與結直腸癌相關性的Meta分析*

張江國，呂 紅，吉明柱△

(廣東省深圳市蛇口人民醫院消化內科 518052)

目的 通過Meta分析明確變應性疾病與結直腸癌發生風險及預后的關系。方法 計算機檢索PubMed、Medline、Embase、Web of Science、萬方數據庫、中國知網，時限為1988年1月至2015年10月。通過納入及排除標準篩選文獻及提取資料。采用Stata12.0軟件進行Meta分析。結果 共納入16篇文獻(11項隊列研究、5項病例對照研究)。Meta分析結果顯示，變應性疾病患者結直腸癌發生風險要明顯低于對照組(OR=0.88，95%CI：0.80～0.98，P<0.05)；分層分析發現，枯草熱(OR=0.93，95%CI：0.87～0.99，P<0.05)及變應性皮炎患者(OR=0.73，95%CI：0.56～0.95，P<0.05)結直腸癌發生風險低于對照組。變應性疾病患者結直腸癌死亡風險明顯低于對照組(OR=0.73，95%CI：0.85～0.97，P<0.05)。結論 變應性疾病患者可能通過增強免疫系統的識別能力及破壞腫瘤細胞進而降低結直腸癌發生風險及死亡風險。

變應性疾病；結直腸癌；Meta分析

變應性疾病，如哮喘、枯草熱和變應性皮炎等，能否增加或減少結直腸癌的發生率及死亡風險一直是人們關注的熱點[1]。有報道指出變應性疾病與結直腸癌發生無相關性[2]，有報道指出變應性疾病可降低結直腸癌發生的風險[3]，同時也有報道指出，其會增加結直腸癌發生的風險[4]。變應性疾病與結直腸癌死亡風險的相關性研究結果也不一致[5-6]。本研究通過Meta分析探討變應性疾病和結直腸癌發生及死亡風險的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“atopic disease，allergy，asthma，hay fever，atopic dermatitis，colorectal cancer，morbidity，incidence，mortality”為英文檢索詞，檢索PubMed、Medline、Embase、Web of Science數據庫。以“變應性疾病、過敏、哮喘、枯草熱、變應性皮炎、結直腸癌、發病率、發生率、病死率”為中文檢索詞檢索，檢索萬方數據庫、中國知網。檢索時限均從1988年1月至2015年10月。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 (1)已發表的有關變應性疾病與結直腸癌關系的文獻；(2)結直腸癌患者均經活檢或手術取病理組織檢查明確其診斷；(3)有明確的變應性疾病納入標準；(4)隊列研究或病例對照；(5)原始數據提供比值比(OR)、相對危險度(RR)、風險比值(HR)、標化發病比(SIR)及95%可信區間(95%CI)。

1.2.2 排除標準 (1)基礎及動物研究；(2)會議、摘要、綜述、信息不全的文獻；(3)無對照組的文獻；(4)未提供相關數據的文獻；(5)重復發表的文獻。

1.2.3 文獻質量評價與資料提取 據紐卡斯卡-渥太華質量評價表(NOS)對所有文獻進行評分，共9分，總分大于或等于5分者，可認為其可靠。2名評價人員使用統一的表格，提取數據及相關資料，遇有分歧由第3位評價員協調解決。提取的文獻資料主要包括發表年份、第一作者、終點事件、樣本量、國家、性別、隨訪時間、研究類型、變應性疾病納入標準、校正混雜因素、效應值及95%CI。

1.3 統計學處理 采用Stata12.0軟件進行統計分析，分析的效應量為各個研究的OR、HR、RR、SIR值及各效應值的95%CI。對納入文獻的各個效應量進行異質性檢驗(P<0.05，I2>50%，存在異質性；P≥0.05，I2≤50%，不存在異質性)，納入的研究間如存在異質性，使用隨機效應模型進行合并數據，如不存在異質性，使用固定效應模型進行合并數據。通過亞組分析及敏感性分析探討異質性來源。運用Begg檢驗和Egger檢驗進行發表偏倚評估。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 獲得相關文獻1 063篇，瀏覽其文題及摘要后，獲得可能相關的23篇文獻，閱讀全文后發現，有2篇文獻未能得到相關數據，5篇文獻為綜述及Meta分析，最終有16篇文獻[2-17]符合本次Meta分析的納入標準，包括11項隊列研究、5項病例對照研究，文獻發表年限為1988～2015年，文獻篩選的流程及結果見圖1。

2.2 文獻基本特征及質量評價 納入研究的基本特征見表1。15項研究(15份數據)有關變應性疾病患者結直腸癌發生風險，3項研究(4份數據)有關變應性疾病患者結直腸癌死亡風險。研究人群主要分布在歐洲、美國及澳大利亞和中國臺灣。2篇文獻根據國際疾病分類(ICD)診斷變應性疾病，14篇文獻是根據醫療記錄及自我回憶報告診斷變應性疾病。所有文獻中結直腸癌的診斷均依據病理組織學報告。各項研究均有混雜因素校準。根據NOS評價中病例對照研究及隊列研究量表評分，納入文獻得分均大于5分。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 變應性疾病與結直腸癌關系 (1)結直腸癌發生風險：納入的15項研究(15份數據)間存在明顯異質性(I2=78.5%，P<0.05)，故采用隨機效應模型進行數據合并及分析，結果顯示變應性疾病組結直腸癌發生風險明顯低于對照組，合并后OR值為0.88(95%CI：0.80～0.98，P<0.05)，差異具有統計學意義(圖2)。未發現變應性疾病與結直腸癌侵襲及轉移有關的文獻，故未進行該項Meta分析。(2)結直腸癌死亡風險：納入的3項研究(4份數據)間不存在異質性(I2=45.3%，P=0.14)，為確保統計學有效性，仍采用隨機效應模型進行數據合并及分析。結果顯示，與對照組相比，變應性疾病組患者結直腸癌死亡風險明顯降低(OR=0.73，95%CI：0.85～0.97，P<0.05)，見圖3。

圖1 文獻篩選流程及結果

納入研究年份樣本量(n)終點事件國家研究類型研究年限變應性疾病納入標準校準因素質量評分OR95%CIWhorter等[2]19886913發病美國隊列10哮喘、枯草熱等年齡、種族等81.690.92～3.11Vecchia等[7]19912579發病意大利病例對照5藥物過敏年齡、性別等70.700.53～0.93Mills等[8]199234198發病美國隊列6哮喘、枯草熱年齡、性別等80.960.68～1.34K?llén等[9]199364346發病瑞典隊列14哮喘年齡、性別80.660.54～0.80Vesterinen等[4]199377952發病芬蘭隊列15哮喘年齡、性別61.231.11～1.35Eriksson等[10]19956593發病瑞典隊列16哮喘、鼻炎、蕁麻疹病因、性別61.110.01～229.01Negri等[11]19996107發病意大利病例對照4哮喘、特應性皮炎等年齡、性別等70.80.63～1.00Alison等[12]20033308發病澳大利亞隊列18哮喘、枯草熱等年齡、體質量指數等80.870.50～1.50Gonz lez-Pérez等[13]200625263發病英國病例對照7哮喘年齡、性別等80.860.70～1.06Wang等[14]20065643發病德國病例對照2哮喘、枯草熱及特應性皮炎年齡、性別等71.030.80～1.34Kune等[15]20071442發病澳大利亞病例對照1哮喘、過敏、枯草熱年齡、性別60.840.70～1.02Prizment等[16]200721292發病美國隊列8哮喘、花粉熱、濕疹等年齡、吸煙等80.740.59～0.94Hwang等[3]2012367179發病中國臺灣隊列12哮喘、特應性皮炎等年齡、性別80.840.75～0.94Jacobs等[5]2013174917發病美國隊列15哮喘、枯草熱年齡、性別等80.940.85～1.03Tambe等[17]20154834發病美國隊列17哮喘、枯草熱、食物過敏等年齡、性別等80.860.8～0.92Turner等[6]20051102247死亡美國隊列18哮喘年齡,性別80.920.86～0.98Jacobs等[5]2013102391死亡美國隊列13哮喘,枯草熱年齡、性別等80.960.89～1.04Jacobs等[5]20131102092死亡美國隊列26哮喘,枯草熱年齡、性別等80.910.81～1.02Tambe等[17]20151363死亡美國隊列17哮喘,枯草熱,食物過敏等年齡,性別等80.800.70～0.91

圖2 變應性疾病組與非變應性疾病組結直腸癌發生風險的Meta分析

圖3 變應性疾病組與非變應性疾病組結直腸癌死亡風險的Meta分析

2.3.2 分層分析 根據研究人群特點進行分層分析，結果見表2。按研究類型分組后，分層分析結果顯示，隊列研究異質性為I2=84.4%，P<0.05，隊列研究所含變應性疾病患者結直腸癌發生風險低于對照組，但差異無統計學意義(OR=0.90，95%CI：0.79～1.03，P≥0.05)；Vesterinen等[4]的研究可能為引起異質性的主因，剔除該研究后異質性為I2=54.0%，P<0.05，較剔除前明顯下降，剔除后進行隊列研究合并OR值，結果顯示OR=0.85(95%CI：0.77～0.93，P<0.05)，差異具有統計學意義，且與總體結果相似。病例對照研究所含變應性疾病患者結直腸癌疾病發生風險較對照組明顯降低(OR=0.84，95%CI：0.76～0.94，P<0.05)，差異有統計學意義。按性別分組后，分層分析結果顯示，男性及女性變應性疾病患者結直腸癌發生風險均低于對照組，但差異無統計學意義(男OR=0.88，95%CI：0.76～1.02，P≥0.05；女OR=0.96，95%CI：0.81～1.13，P≥0.05)。按變應性疾病類別分組后，分層分析結果顯示，哮喘患者結直腸癌發生風險低于對照組，但差異無統計學意義(OR=0.92，95%CI：0.78～1.08，P≥0.05)；枯草熱及變應性皮炎患者結直腸癌疾病發生風險均較對照組明顯降低(枯草熱OR=0.93，95%CI：0.87～0.99，P<0.05；變應性皮炎OR=0.73，95%CI：0.56～0.95，P<0.05)，差異有統計學意義。按腫瘤病變部位分組后，分層分析結果顯示，變應性疾病患者結腸癌及直腸癌發生風險均低于對照組，但差異無統計學意義(結腸癌OR=0.94，95%CI：0.81～1.10，P≥0.05；直腸癌OR=0.88，95%CI：0.71～1.10，P≥0.05)。

表2 亞組分析結果

2.3.3 敏感性分析 雖然已將納入的15項有關結直腸癌發生風險的研究，按研究類型、性別、變應性疾病類別、腫瘤部位的不同，分亞組進行定量合并分析，但各亞組內異質性檢驗仍有顯著性，見表2。因此，采用逐一排除方法進行敏感性分析，結果發現Vesterinen等[4]的研究可能是異質性的主要來源。剔除Vesterinen的研究后，再行Meta分析，采用隨機效應模型，結果顯示OR=0.86(95%CI：0.82～0.90，P<0.05)。與剔除該研究前的結果相似，且差異具有統計學意義。另外，異質性檢驗提示，其余14篇文獻(14份數據)異質性明顯下降(I2=21.5%，P≥0.05)。有關結直腸癌死亡風險的研究，各研究不具有明顯異質性(I2=45.3%，P≥0.05)。上述結果表明，本研究定量合并分析結果較為穩定、可靠。

2.3.4 發表偏倚檢測 通過Begg檢驗(P=0.37)和Egger檢驗(P=0.65)均提示不存在發表偏倚。發表偏倚的漏斗圖結果見圖4。

圖4 Begg檢驗漏斗圖

3 討 論

本文通過納入相關的隊列研究、病例對照研究進行Meta分析，探討變應性疾病與結直腸癌發生、死亡風險之間可能存在的關系。Meta分析結果顯示，變應性疾病患者結直腸癌發生風險及死亡風險明顯低于對照組，這與大多數研究報道相一致，提示變應性疾病對結直腸癌發病有抑制作用。這可能與變應性疾病患者通過增強免疫系統的識別能力及破壞腫瘤細胞進而降低結直腸癌發生風險及死亡風險[18]。其可能的分子機制為：(1)免疫球蛋白E介導的超敏反應以及免疫球蛋白和腫瘤細胞復合物激活的過度的Th2型反應所表現出的抗腫瘤效應；(2)免疫球蛋白E介導的細胞毒作用直接的抗癌作用；(3)黏膜表面的過敏反應和炎性反應可以更快速地清除致突變物質進而減少細胞突變[17]。

盡管相關Meta分析曾得出結論：變應性疾病與結直腸癌無明顯相關性[19]，但隨著最新的大樣本隊列研究及病例對照研究結果的出現，這一結論有所改變。文獻[3，5，17]報道變應性疾病患者結直腸癌發生風險較對照組明顯下降。本Meta分析中，根據研究類別不同，分層分析發現隊列研究異質性大，且合并OR值降低具有臨界統計學意義，剔除引起明顯異質性的一項研究后，隊列研究的合并OR值具有統計學意義。哮喘患者的結直腸癌發生風險較對照組下降，但P值具有臨界統計學意義，這可能與哮喘患者納入診斷的標準差異及自我回憶性報告的誤差有關，需要進一步進行相關前瞻性隊列研究明確哮喘與結直腸癌之間的關系。枯草熱及變應性皮炎患者結直腸癌發生風險較對照明顯下降，這與最近幾則報道一致[3，17]。而根據性別及腫瘤發生部位等分層分析后合并OR值，均無統計學差異，提示性別等因素在分層中不具有明顯意義。變應性疾病患者結直腸癌死亡風險較對照明顯下降，與相關報道一致[6，17]。盡管本研究納入分析結直腸癌死亡風險的文獻僅有3篇(4份數據)，但樣本量有577 023例，仍可認為該結論可靠。

本Meta分析異質性較大(I2=78.5%，P<0.05)，通過敏感性分析發現，Vesterinen等[4]的研究對異質性具有較大影響。分析Vesterinen的文獻發現，其納入研究對象來自芬蘭，該國家的氣候寒冷，且該文獻的統計標準為標化發病率(SIR)，這可能為其異質性較大的原因。盡管如此，單純因為統計學的異質性就排除這項研究并不合理，有文獻指出對流行病學的數據進行Meta分析，存在異質性有其有益的一方面[20]。因此，本Meta分析并未排除此項研究，當存在統計學異質性時，采用隨機效應模型計算合并效應量及95%CI。

綜上所述，變應性疾病患者結直腸癌發生風險及死亡風險降低，但仍有待更多前瞻性研究進一步證實。

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Correlation between allergic diseases and colorectal cancer:a meta analysis*

ZhangJiangguo,LvHong,JiMingzhu△

(DepartmentofGastroenterology,ShekouPeople′sHospital,Shenzhen,Guangdong518052,China)

Objective To definite the correlation between allergic diseases with the occurrence risk and prognosis of colorectal cancer by meta analysis.Methods The databases of PubMed,MEDLINE,EMBASE,Web of Science,CNKI and Wanfang data were retrieved by computer.The time limit was from January 1988 to October 2015.The literatures were screened and the data were extracted according to the inclusion and exclusion criteria.The meta analysis was performed by using STATA12.0 software.Results A total of 16 articles(11 cohort studies,5 case-control studies)were included in this study.The meta analysis showed that the risk of colorectal cancer occurrence in the patients with allergic diseases was significantly lower than that of the control group(OR=0.88，95%CI:0.80-0.98，P<0.05;the stratified analysis found that the risk of colorectal cancer occurrence in the patients with hay fever(OR=0.93,95%CI:0.87-0.99,P<0.05)and patients with allergic dermatitis(OR=0.73,95%CI:0.56-0.95,P<0.05) were lower than that of the control group.Compared with the control group,the death risk of colorectal cancer in the patients with allergic diseases was significantly lower than that of the control group(OR=0.73,95%CI:0.85-0.97,P<0.05).Conclusion The patients with allergic diseases may reduce the occurrence risk and death risk of colorectal cancer through enhancing the recognition ability of immune system and destroying tumor cells.

allergic disease;colorectal cancer;meta analysis

?證醫學·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.025

2015年度深圳市衛生計生系統科研項目基金支持(201505027)。 作者簡介：張江國(1980-)，博士，主治醫師，主要從事早期結直腸癌篩查等研究。△

R593.1;R735.3+5

A

1671-8348(2016)33-4684-04

2016-04-11

2016-06-26)