D-二聚體與排除肺栓塞的AECOPD患者預后的相關性研究

王 艷，王 萌，侯冬梅，王 輝，沈 艷，王 霆，倪松石，張 霞

(1.南通大學附屬醫院急診科，江蘇南通 226000；2.江蘇省江陰市人民醫院急診科 214400；3.南通大學附屬醫院影像科，江蘇南通 226000；4.南通大學附屬醫院呼吸內科，江蘇南通 226000)

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D-二聚體與排除肺栓塞的AECOPD患者預后的相關性研究

王 艷1，王 萌2，侯冬梅3，王 輝1，沈 艷1，王 霆1，倪松石4，張 霞1

(1.南通大學附屬醫院急診科，江蘇南通 226000；2.江蘇省江陰市人民醫院急診科 214400；3.南通大學附屬醫院影像科，江蘇南通 226000；4.南通大學附屬醫院呼吸內科，江蘇南通 226000)

目的 探討血漿D-二聚體水平對排除肺栓塞(PE)的慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者預后的評估意義。方法 收集2007～2011年南通大學附屬醫院呼吸科及急診內科普通病區收治的AECOPD患者，35例血漿D-二聚體陽性且CT血管造影排除PE及下肢深靜脈血栓(DVT)患者作為試驗組，35例血漿D-二聚體陰性AECOPD患者作為對照組，比較兩組患者首次住院的住院時間、GOLD分級、病死率及4年內再住院次數、ICU入住次數、氣管插管次數、再住院及院外死亡的差異。應用ROC曲線評價D-二聚體的近期和遠期預后評估能力。隨訪終點應用t檢驗對死亡組、存活組的D-二聚體水平進行分析。結果 試驗組與對照組D-二聚體水平、住院時間、首次住院死亡人數、再住院次數、ICU入住次數、插管次數、再住院及院外病死率、總病死率的差異有統計學意義(P<0.05)；兩組間年齡、性別、GOLD分級比較差異無統計學意義(P>0.05)。D-二聚體大于1 165 μg/L預測首次住院期間病死率的靈敏度為87.5%，特異度為80.6%。D-二聚體大于865 μg/L預測再住院及院外病死率的靈敏度為78.9%，特異度為74.5%。兩組患者隨訪期間生存曲線圖顯示隨訪期間，兩組患者生存時間及生存率差異均有統計學意義。死亡組D-二聚體水平明顯高于存活組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 D-二聚體水平是影響AECOPD近期及遠期預后的獨立危險因素。

D-二聚體；慢性阻塞性肺疾病急性加重期；肺栓塞;預后

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病，其發病率、病死率逐年上升，據權威估計，該病至2020年可能成為全球第三大死因。COPD病程特點為持續性氣流受限并反復發作、進行性加重，急性加重期需住院治療[1]。COPD急性加重期反復發生直接影響住院率、病死率等預后情況，臨床方面尚缺乏能反映預后的簡便、有效的檢測指標[2-3]。研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者存在全身高凝狀態，可發生微血栓栓塞影響生存。血漿D-二聚體作為纖維蛋白降解后的特異性產物對AECOPD患者預后評估有一定意義[4-5]。但對于已排除急性血栓栓塞癥的AECOPD患者檢測血漿D-二聚體的意義，國內外鮮有報道。本研究就此方面進行探索，旨在發現影響AECOPD預后的獨立危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007～2011年南通大學附屬醫院呼吸科及急診內科普通病區收治的35例AECOPD患者作為試驗組，測定血漿D-二聚體陽性(截斷值為500 μg/L)并行CT血管造影排除肺栓塞(pulmonary embolism,PE)及超聲排除下肢深靜脈血栓(DVT)；選擇同期35例D-二聚體陰性AECOPD患者作為對照組。全部病例均符合2006年COPD全球防治管理戰略(Gold)診斷標準[6]，有抗血小板、抗凝、其他系統器官原發性疾病及損害的患者(如急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭、肺炎、腎功能不全、風濕免疫性疾病等)均被排除，長期應用家庭氧療的患者亦被排除。

1.2 研究方法 所有患者皆住院治療，觀察兩組患者的臨床特點及生存情況，包括首次住院時間、GOLD分級、D-二聚體水平、生存情況及隨訪4年內再住院、ICU入住次數、氣管插管次數、生存情況，隨訪期間死亡則視為隨訪終止，并將首次住院的生存情況定為近期預后，出院后隨訪4年內生存情況定為遠期預后。4年內通過電話、門診隨訪、院內電子信息查看等方法了解研究對象病情變化。隨訪終點對死亡患者死亡原因進行簡單調查分析。

1.3 血漿D-二聚體測定 采集靜脈血，由本院急診檢驗室應用散射光比濁法檢測D-二聚體水平，所用試劑及儀器均購自Siemens公司，D-二聚體水平以國際公認的500 μg/L作為截斷值。

2 結 果

2.1 兩組患者的基本特征對比 首次入院時，試驗組患者D-二聚體水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組患者住院時間、首次住院病死率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者年齡、性別、GOLD分級差異無統計學意義(P>0.05)。在4年隨訪觀察中，試驗組患者再住院次數、ICU住院次數、插管次數、病死率及總病死率大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；具體數據見表1。

表1 兩組患者臨床情況比較

2.2 預后能力的評價 D-二聚體大于1 165 μg/L預測首次住院期間病死率的靈敏度為87.5%，特異度為80.6%。D-二聚體大于865 μg/L預測再住院及院外病死率的靈敏度為78.9%，特異度為74.5%，見表2及圖1、2。

圖1 D-二聚體水平對于近期預后的預測能力

圖2 D-二聚體水平對于遠期預后的預測能力

項目首次住院期間病死率再住院及院外病死率D-二聚體水平界值(μg/L)1165865AUC0.8550.76295%CI0.72～0.980.629～0.894靈敏度0.8750.789特異度0.8060.745陽性似然比4.53.1陰性似然比0.1550.283

圖3 兩組患者隨訪期間生存曲線

2.3 兩組患者隨訪期間生存情況 試驗組平均生存時間為31個月，而對照組為46個月，兩組的生存率差異有統計學意義(P<0.05)，見圖3。

2.4 存活組與死亡組D-二聚體水平差異對比 隨訪終點，兩組患者存活者共43例(試驗組11例，對照組30例)，死亡者共27例(試驗組22例，對照組5例)，分別稱為存活組、死亡組。死亡組D-二聚體水平[(498.260±328.546)μg/L]明顯高于存活組[(1 566.670±914.587)μg/L]，t檢驗顯示兩組的D-二聚體水平差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5 試驗組與對照組死因對比 隨訪終點，對試驗組與對照組患者死亡原因進行調查，試驗組死亡原因為肺部感染及呼吸衰竭(10例)、心臟缺血及心力衰竭(7例)、腦血管疾病(3例)、其他(2例)，對照組死亡原因為肺部感染及呼吸衰竭(3例)、心臟缺血及心力衰竭(1例)、其他(1例)，具體見表3。

表3 兩組患者死亡原因分析[n(%)]

3 討 論

傳統觀點認為，AECOPD患者D-二聚體水平增高提示預后不良，原因與COPD具有高凝狀態(hypercoagulable state,HCT)或血栓前狀態(prethrombotic state,PTS)有關。也有研究提出，急性VTE/PE是COPD急性加重的潛在原因，也是重要的死亡原因[7-10]。 Agkun等[9]發現，COPD患者VTE發病率高達13.3%，而Tillie-Leblond等[10]統計COPD患者PE發病率達到22%。本研究納入樣本時雖排除了急性VTE/PE，但AECOPD的高凝狀態或血栓前狀態是客觀存在的，在AECOPD病情變化過程中，仍有發生VTE/PE的可能。事實上，D-二聚體升高并不只見于VTE/PE，亦常見于臨床許多疾病，如腫瘤、白血病、慢性肝病、嚴重感染、創傷、近期手術、彌散性血管內凝血、妊娠、先兆子癇、運動、血管炎、鐮刀細胞性貧血、心肌梗死、不穩定型心絞痛，也見于高齡、吸煙者及伴有高凝狀態的穩定期COPD患者。很多研究顯示，D-二聚體水平與肺炎的嚴重程度呈正相關，是炎癥加重的重要指標，D-二聚體水平升高使炎癥相關的病死率增加[11-12]。眾所周知，細菌和病毒感染在COPD的發病機制中起主要作用，AECOPD患者D-二聚體升高代表炎癥加重，相關病死率增加[12]。隨著研究的深入，人們越來越認識到，缺血性心臟病及心臟并發癥也是AECOPD患者死亡的主要因素。研究顯示，COPD患者炎性反應引起血管內皮功能障礙促進動脈粥樣硬化斑塊炎癥升級，導致冠狀動脈血管進一步狹窄、硬化斑塊破裂及隨后的心肌缺血事件，D-二聚體升高對AECOPD患者心血管事件和死亡發生有提示意義[13-14]。

本研究發現，對于排除急性VTE/PE的AECOPD患者，D-二聚體對其近、遠期預后都有明顯的提示意義，D-二聚體升高者首次住院時間、再次住院次數、ICU住院次數、插管次數、首次住院期間死亡、再住院及院外死亡都明顯增高。

為了進一步明確D-二聚體對AECOPD近期及遠期預后的預測能力，筆者繪制了ROC曲線，結果顯示D-二聚體大于1 165 μg/L，曲線下面積0.855，預測首次住院期病死率的靈敏度為87.5%，特異度為80.6%，陽性似然比為4.5。D-二聚體大于865 μg/L，曲線下面積0.762，預測再住院及院外死亡的靈敏度為78.9%，特異度為74.5%，陽性似然比為3.1。有回顧性研究顯示，D-二聚體大于1 520 μg/L對排除急性VTE/PE的AECOPD患者當時住院死亡有預測能力，曲線下面積為0.862，靈敏度為100%，特異度為63.3%，對遠期死亡也有預測能力，曲線下面積為0.671，靈敏度為65.3%，特異度為68.7%[15]。兩篇研究都顯示D-二聚體有獨立評估AECOPD近期及遠期預后的能力，但所得出的截斷值有一定差別，究其原因，與兩篇研究方法不同(前瞻性與回顧性)、樣本量差異等因素有關。同時，兩組患者隨訪期間生存曲線圖也顯示兩組患者生存情況差異有統計學意義，D-二聚體對此類患者的預后有獨立評估能力。而且，在本研究隨訪終點，筆者對存活組和死亡組進行D-二聚體水平的統計分析，發現死亡組D-二聚體水平顯著高于存活組，這與目前研究相符[1,5，7-8]，也證明了D-二聚體對AECOPD預后的預測意義。結合D-二聚體的臨床意義及AECOPD缺氧、炎癥活動、酸中毒的特殊病理生理變化，參考目前研究，筆者以為，對于這些排除急性VTE/PE的AECOPD患者的死亡，原位微血栓形成是不可忽略的因素，但原位微血栓形成臨床不易診斷，很多是尸檢發現，而對于冠心病患者，動脈粥樣硬化斑塊更易破裂、血管堵塞也是重要因素。因此，目前臨床上已建議對于這類患者進行血栓風險評估及預防性抗凝治療。另外，筆者還對死亡組死因進行了簡單分析，發現肺部因素、心臟因素是AECOPD的主要死因，由于例數有限，未再進行深入分析。

綜上所述，D-二聚體對AECOPD近、遠期預后皆有預測價值，D-二聚體可作為反映AECOPD患者預后的獨立指標，在發病早期即用來評估病情。本研究雖然是前瞻性研究，但樣本量有限，未來筆者計劃擴大樣本量，延長隨訪時間，對于再次入院的患者，進行更詳細的資料跟蹤，希望更科學、更精確地定位D-二聚體在AECOPD早期病情評估中的地位。

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Study on D-dimer and prognosis of AECOPD excluding pulmonary embolism

WangYan1,WangMeng2,HouDongmei3,WangHui1,ShenYan1,WangTing1,NiSongshi4,ZhangXia1

(1.DepartmentofEmergency,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong,Jiangsu226000,China; 2.DepartmentofEmergency,JiangyinMunicipalPeople′sHospital,Jiangying,Jiangsu214400,China; 3.DepartmentofRespiration,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong,Jiangsu226000,China; 4.DepartmentofRadiological,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong,Jiangsu226000,China)

Objective To investigate the evaluation significance of plasma D-dimer level for the prognosis in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD) excluding pulmonary embolism(PE).Methods The patients with AECOPD were collected from the respiration department and emergency internal medicine department of the Affiliated Hospital of Nantong University during 2007-2011.Thirty-five AECOPD cases of D-dimer positive and excluding PE and lower extremity deep venous thrombus(DVT)by CT angiography served as the experimental group and 35 cases of D-dimer negative as the control group.The differences in the first time hospitalization duration,GOLD grade,mortality rate,re-hospitalization times within 4 years,times of admission to ICU,times of intracheal intubation,rehospitalization and outside-hospital mortality rate were compared between the two groups.The receiver operating characteristic(ROC)curve was applied to evaluate the short-term and long-term prognostic capacity of D-dimer.Thettest at the follow up end point was used to analyze the D-dimer level in the death group and the survival group.Results The D-dimer level,length of hospital stay,death number of first time hospitalization,times of re-hospitalization,times of admission to ICU,times of intubation,re-hospitalization and outside-hospitalization mortality rate and total mortality rate had statistical differences between the experimental group and the control group(P<0.05);but the differences in the age,gender and GOLD grade between the two groups had no statistical significance(P>0.05).The sensitivity of D-dimer>1 165 μg/L for predicting the death number of the first time hospitalization was 87.5%,and the specificity was 80.6%.The sensitivity of D-dimer>865 μg/L for predicting the mortality rate of re-hospitalization and outerside-hospital was 78.9%,and the specificity was 74.5%.The survival curve graph during the follow up period in the two groups revealed that the survival time and survival rate had statistical difference between the two groups.The D-dimer level in the death group was significantly higher than that in the survival group with statistical difference(P<0.05).Conclusion The D-dimer level is an independent risk factor affecting the short-term and long-term prognosis of AECOPD.

D-dimer;acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease;pulmonary embolism;prognosis

王艷(1984-)，碩士，主治醫師，主要從事急危重癥及肺栓塞方面的研究。

? 著·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.001

R563.9

A

1671-8348(2016)33-4609-03

2016-02-19

2016-06-07)