抗結核藥物肝損害對老年肺結核患者血清TNF-α、CG及CA-199水平影響

張 琦,白亞文,劉 釗,曹思哲,郭玉琪,龐健健

(1. 陜西省西安市胸科醫院 內七科,陜西 西安,710061;2. 陜煤化集團銅川礦務局中心醫院 感染科,陜西 銅川,727000)

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抗結核藥物肝損害對老年肺結核患者血清TNF-α、CG及CA-199水平影響

張 琦1,白亞文2,劉 釗1,曹思哲1,郭玉琪1,龐健健1

(1. 陜西省西安市胸科醫院 內七科,陜西 西安,710061;2. 陜煤化集團銅川礦務局中心醫院 感染科,陜西 銅川,727000)

目的 探討抗結核藥物肝損害對老年肺結核患者外周血腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、甘膽酸(CG)及糖類抗原199(CA-199)水平的影響及與肝損害相關指標的相關性。方法 34例因服用抗結核藥物出現藥物肝損害肺結核患者設為觀察組，32例老年健康人群作為對照組。結果 觀察組患者血清中TBIL、ALT及ALP水平顯著高于對照組(P<0.05)；觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平顯著高于對照組(P<0.05)。觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平與ALT均呈正相關(P<0.05)。結論 抗結核藥物肝損害可促進老年肺結核患者血清中TNF-α、CG及CA-199的表達。

老年; 肺結核; 肝損害; 抗結核藥物

肺結核是一種具有高度傳染性的慢性疾病，患病率、感染率及死亡率較高，危害較大。抗結核藥物是治療肺結核的方法之一，其中以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇等一線抗結核藥物為主[1],其對結核桿菌具有高度選擇性，可獲得良好的治療效果。老年肺結核患者身體機能下降、免疫功能發生改變，長期服用抗結核藥物容易誘發抗結核藥物肺損害(TB-DILI)的發生，患者可

出現惡心、納差、黃疸等臨床癥狀，嚴重時可發生肝昏迷甚至死亡[2]。抗結核藥物肺損害的發生機制較為復雜，可能與肝細胞脂質過氧化、免疫反應、藥物毒性反應有關[3-4],其中TNF-α、CG及CA-199可能參與上述機制。本文分析抗結核藥物肝損害對老年肺結核患者血清TNF-α、CG及CA-199水平的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2014年1月—2015年7月入院接受治療的34例因服用抗結核藥物出現藥物肝損害肺結核患者的臨床資料，設為觀察組，其中男18例，女16例，平均年齡(69.3±5.7)歲；肝損害嚴重程度：輕度16例，中度13例，重度5例；肝損傷類型：肝細胞型23例，膽汁淤積型4例，混合型7例。選取同時期在本院進行體檢的老年健康人群32例作為對照組，其中男21例，女11例，平均年齡(68.1±6.5)歲。2組研究對象一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

觀察組患者均符合藥物性肝損害的診斷標準，患者為初治涂陽肺結核患者，采用2HRZE/4HR方案[5]進行抗結核治療，患者均在2個月進行強化期治療時出現不同程度的藥物肝損害的癥狀。排除患有肝炎、既往肝臟手術史、腎功能不全、既往抗結核藥物過敏史、內分泌系統疾病、心腦血管疾病及惡性腫瘤晚期患者。

1.2 檢測方法

抽取2組患者清晨靜脈血5 mL,2 000 r/min離心20 min后置于-20℃環境下冷凍保存。采用全自動生化儀檢測2組患者血清中總膽紅素(TBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、甘膽酸(CG)的水平。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平，糖類抗原199(CA-199)采用放射免疫分析法(IRMA)進行檢測,C反應蛋白(CRP)采用免疫比濁法進行測定。

1.3 觀察指標

比較2組患者TBIL、ALT及ALP水平；比較2組患者血清中TNF-α、CG、CRP及CA-199水平；分析觀察組患者血清TNF-α、CG及CA-199與ALT的相關性。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對收集的數據進行統計分析。定量資料以均數±標準差表示，假設檢驗采用t檢驗。定性資料使用卡方(χ2)檢驗。相關性分析采用Pearson相關性檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

本研究共納入患者66例，其中觀察組34例，對照組32例。2組患者性別、年齡、體質指數(BMI)、吸煙及飲酒史比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般臨床資料比較

2.2 2組患者相關肝功能指標比較

觀察組患者血清中TBIL、ALT及ALP水平顯著高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者相關肝功能指標比較

2.3 2組患者血清中TNF-α、CG、CRP及CA-199水平比較

觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平顯著高于對照組(P<0.05)，觀察組患者血清中CRP水平略高于對照組。見表3。

表3 2組患者血清中TNF-α、CG、CRP及CA-199水平比較

2.4 觀察組患者血清TNF-α、CG及CA-199與ALT的相關性分析

通過Pearson相關性檢驗后發現，觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平與ALT均呈正相關(r=0.407、0.544、0.475,P<0.05)。

3 討 論

抗結核藥物及其代謝產物可能會導致患者肝臟細胞發生變態反應，引發肝臟發生藥物損傷。研究[6]發現，肝炎重要的發生誘因為抗結核藥物的使用，其中老年人群機體免疫力下降，對藥物耐受能力的減弱都會導致抗結核藥物肝損害的發生，60歲以上人群肝損害發生率高達19.5%，對老年肺結核人群的早期治療影響較大，容易導致患者抗結核治療的失敗。

抗結核藥物可在肝細胞微粒體酶作用下轉變成親電子產物，與細胞蛋白結合導致肝細胞變性和壞死。代謝過程中其代謝產物可生成低分子自由基，誘導脂質過氧化反應，直接損害肝細胞組織結構，損傷肝細胞[7]。此外，藥物生成的代謝產物可直接參與體內的變態反應，介導細胞毒作用，導致肝細胞組織溶解[8]。老年人群由于其代謝機能的下降，肝臟代謝率降低，抗結核藥物在血液中血藥濃度增加及存在時間延長也是導致抗結核藥物肝損害的途徑之一。

本研究發現，觀察組患者血清中TBIL、ALT及ALP水平顯著高于對照組，說明TBIL、ALT及ALP均可間接反映抗結核藥物對肝臟功能的損傷，其中總膽紅素及堿性磷酸酶可反映肝臟功能代謝障礙及膽汁淤積的出現，ALT主要反映肝實質的損害，其上升變化幅度較大。研究[9]發現，當肝臟細胞發生1%的壞死，ALT水平可升高1倍，檢測較為靈敏。臨床上，ALT高于正常值的2倍以上可直接反映肝臟損害程度。作者還發現，觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平顯著高于對照組，說明抗結核藥物肝損害可影響外周血中TNF-α、CG及CA-199的變化，促進其水平的升高。

TNF-α是體內一種重要的抑制腫瘤細胞細胞因子，可通過降低靶細胞溶酶體穩定性、激活磷脂酶A2、降低細胞內環境的pH殺傷細胞，此外其還能調節人體免疫功能，參與肝細胞損害的變態反應[10]。甘膽酸(CG)是體內膽酸和甘氨酸結合生成的代謝產物，當肝臟排泄功能障礙時，肝臟內肝膽酸攝取功能下降，大量的肝膽酸會直接入血，是用來評價早期發現肝細胞受損情況及肝腸循環功能的敏感指標，敏感性高于ALT。CA-199是一種糖類抗原，用于結直腸癌、胰腺癌的血清學檢測指標，但作者發現，抗結核藥物肝損害的患者血清中CA199也可呈現高度表達，可能與肝細胞損傷后細胞再生有關。有研究[11]發現，肝臟組織纖維化及肝細胞損傷后再生可以導致該類糖類抗原的分泌增多。通過Pearson相關性檢驗后發現，觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平與ALT均呈正相關，說明TNF-α、CG及CA-199與老年肺結核患者抗結核藥物肝損害有關，可作為抗結核藥物肝損害早期監測指標。

綜上所述，抗結核藥物肝損害可促進老年肺結核患者血清中TNF-α、CG及CA-199的表達，且與抗結核藥物肝損害呈現正相關，可輔助指導抗結核藥物肝損害早期診斷及治療。

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Effect of hepatic lesion caused by anti-tuberculosis drugs on serum levels of TNF-α,CG and CA-199 in elderly patients with pulmonary tuberculosis

ZHANG Qi1,BAI Yawen2,LIU Zhao1,CAO Sizhe1,GUO Yuqi1,PANG Jianjian1

(1.DepartmentofInternalMedicine,Xi′anChestHospital,Xi′an,Shaanxi,710061;2.DepartmentofInfection,TongchuanMiningCentralHospitalofShaanxiCoalandChemicalIndustryGroupCo. ,Ltd. ,Tongchuan,Shaanxi,727000)

Objective To explore the effect of hepatic lesion caused by anti-tuberculosis drugs on serum levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α),cholylglycine (CG) and carbohydrate antigen 199 (CA-199) in elderly patients with pulmonary tuberculosis and its correlation with liver damage indexes. Methods A total of 34 pulmonary tuberculosis patients with hepatic lesion caused by anti-tuberculosis drugs were designed as observation group,and 32 normal elderly people were selected as control group. Results Serum levels of TBIL,ALT and ALP in the observation group were significantly higher than those in the control group (P<0.05). In the observation group,the levels of serum TNF-α,CG and CA-199 were significantly higher than those in the control group (P<0.05). In the observation group,serum TNF-α,CG and CA-199 levels were positively correlated with ALT (P<0.05). Conclusion Hepatic lesion caused by anti-tuberculosis drugs can promote the expression of serum TNF-α,CG and CA-199 in elderly patients with pulmonary tuberculosis.

elderly; pulmonary tuberculosis; hepatic lesion; anti tuberculosis drugs

2016-05-06

R 521

A

1672-2353(2016)21-045-03

10.7619/jcmp.201621014