2型糖尿病大血管病變患者血清視黃醇結(jié)合蛋白水平變化及意義

馬鈞，黃翠蘭，徐衛(wèi)東，陳蕾，金一，王煜芳，許華英，沙敏，吳元健

(1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院，江蘇蘇州215002；2 無錫市第八人民醫(yī)院)

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·論著·

2型糖尿病大血管病變患者血清視黃醇結(jié)合蛋白水平變化及意義

馬鈞1，黃翠蘭2，徐衛(wèi)東1，陳蕾1，金一1，王煜芳1，許華英1，沙敏1，吳元健1

(1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院，江蘇蘇州215002；2 無錫市第八人民醫(yī)院)

目的 觀察2型糖尿病(T2DM)大血管病變患者血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)水平變化，并探討其臨床意義。方法 將106例T2DM患者分為合并大血管病變組58例、未合并大血管病變組48例，選擇體檢健康者52例作為正常對(duì)照組。用免疫比濁法檢測三組血清RBP，按血清RBP水平將T2DM患者分為RBP低水平(RBP≤35 mg/L)組53例、RBP高水平(RBP>35 mg/L)組53例；生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、尿酸(UA)、TG、TC、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白AⅠ(apoAⅠ)、載脂蛋白B(apoB)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、同型半胱氨酸(HCY)；用高效液相色譜法檢測糖化血紅白蛋白(HbA1C)；化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素(FINS)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；Pearson相關(guān)分析RBP與其他指標(biāo)的相關(guān)性；Logistic多元回歸分析T2DM大血管病變的影響因素；比較調(diào)脂前后T2DM合并大血管病變患者血清RBP水平變化。結(jié)果 合并大血管病變組患者血清RBP水平高于未合并大血管病變組及正常對(duì)照組(P均<0.05)；RBP高水平組年齡、病程、BMI、SBP、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、apoB、Lp(a)、LDL-C、UA及HCY與低水平組比較均升高(P均<0.05)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示：T2DM大血管病變組血清RBP水平與BMI、病程、SBP、FINS、HOMA-IR、apoB、LDL-C、TG、UA、HCY呈正相關(guān)(r分別為0.46、0.38、0.41、0.44、0.36、0.40、0.38、0.62、0.80、0.65，P均<0.05)。Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示：年齡、RBP、HCY、Lp(a)、LDL-C是T2DM患者大血管病變的影響因素(OR分別為1.086、1.119、1.514、1.178、3.105，P均<0.05)。T2DM大血管病變患者調(diào)脂后血清RBP水平低于調(diào)脂前(P<0.05)。結(jié)論 T2DMA大血管病變患者血清RBP水平升高，其可能通過導(dǎo)致IR、血脂紊亂等引發(fā)或加重T2DM患者大血管病變。

2型糖尿病；視黃醇結(jié)合蛋白；大血管病變

視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)主要由肝臟合成，基因定位于10q，由181個(gè)氨基酸組成，在體內(nèi)的主要功能是轉(zhuǎn)運(yùn)視黃醇;其經(jīng)過腎小管濾過代謝，是一種測定腎小管損傷的經(jīng)典指標(biāo)。Yang等[1]研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞具有合成并分泌RBP的功能，參與了RBP的代謝；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RBP參與了肥胖及2型糖尿病(T2DM)患者的胰島素抵抗(IR)過程，與其他脂肪細(xì)胞因子或炎癥因子相比，RBP與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)有更顯著的相關(guān)性。T2DM是一種常見病，易繼發(fā)各種慢性并發(fā)癥，70%～80%的T2DM患者可并發(fā)大血管病變[2]，主要累及心、腦、下肢等外周大血管，是T2DM致死致殘的主要病因。本研究探討T2DM大血管病變患者血清RBP水平水平變化及臨床意義，為糖尿病大血管病變的臨床治療及療效觀察提供新方向。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年9月～2015年6月南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院收治的T2DM患者106例，均符合1999年WHO糖尿病的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，排除成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿病、T2DM急性并發(fā)癥、各種感染、嚴(yán)重肝腎功能損害及近期手術(shù)患者。其中男56例、女50例，年齡38～76(60±15)歲，糖尿病病程1～12(6.8±1.2)年。根據(jù)有無合并大血管病變將T2DM患者分為并發(fā)大血管病變組58例(有心絞痛或心肌梗死病史，可經(jīng)心臟彩超或冠狀動(dòng)脈造影明確診斷；有間歇性跛行等臨床表現(xiàn)，彩超顯示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或動(dòng)脈不規(guī)則狹窄；有腦血管意外病史，經(jīng)腦CT或MRI檢查示存在缺血或出血改變[3,4])、未合并大血管病變組48例。T2DM合并大血管病變患者依據(jù)病情需調(diào)脂治療46例，調(diào)脂方案：以氟伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀等他汀類為一線調(diào)脂藥，根據(jù)患者LDL-C水平及并發(fā)癥嚴(yán)重程度確定調(diào)脂藥物的劑量和療程，TG高的患者加用貝特類藥物。治療3～6個(gè)月后經(jīng)門診隨訪資料完整患者38例。同期選擇性別、年齡相匹配的體檢健康者52例作為正常對(duì)照組，男28例、女24例，年齡33～74(58±12)歲。

1.2 BMI、血壓、血糖及血脂指標(biāo)檢測 測量各組身高、體質(zhì)量、血壓，計(jì)算BMI。過夜空腹10 h抽取靜脈血，分離血清保存于-80 ℃冰箱。采用免疫比濁法檢測血清RBP。采用日立7600生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、尿酸(UA)、TG、TC、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白AⅠ(apoAⅠ)、載脂蛋白B(apoB)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、同型半胱氨酸(HCY)；用高效液相色譜法檢測糖化血紅白蛋白(HbA1c)；發(fā)光化學(xué)法檢測空腹胰島素(FINS)，計(jì)算HOMA-IR，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料比較 合并大血管病變組、未合并大血管病變組、正常對(duì)照組有吸煙史患者比例分別為60.34%(35/58)、52.08%(25/48)、38.46%(20/52)，前兩組與對(duì)照組比較，P均<0.05；高血壓史患者比例分別為65.52%(38/58)、41.67%(20/48)、23.07%(12/52)，前兩組與對(duì)照組比較，P均<0.05，前兩組間比較，P<0.05。各組臨床資料比較見表1、2、3。

2.2 血清RBP不同水平T2DM患者臨床資料比較 將106例T2DM患者按血清RBP水平中位數(shù)分為RBP

表1 各組病程、BMI、SBP及血糖相關(guān)指標(biāo)比較

注：與正常對(duì)照組比較，*P<0.05；與未合并大血管病變組比較，#P<0.05。

表2 各組血脂水平比較

注：與正常對(duì)照組比較，*P<0.05；與未合并大血管病變組比較，#P<0.05。

表3 各組血清RBP、UA、HCY水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與未合并大血管病變組比較，#P<0.05。

低水平組(RBP≤35 mg/L)53例、RBP高水平組(RBP>35 mg/L)53例。RBP高水平組的年齡、BMI、病程、SBP、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C、Lp(a)、UA、HCY均高于RBP低水平組(P均<0.05)。見表4、5。

表4 血清RBP不同水平T2DM患者病程、BMI、SBP及血糖相關(guān)指標(biāo)比較

注：與RBP低水平組比較，*P<0.05。

表5 血清RBP不同水平T2DM患者血脂、UA、HCY水平比較

注：與RBP低水平組比較，*P<0.05。

2.3 T2DM大血管病變組血清RBP與其他指標(biāo)的關(guān)系 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示：T2DM大血管病變組血清RBP水平與BMI、病程、SBP、FINS、HOMA-IR、apoB、LDL-C、TG、UA、HCY呈正相關(guān)(r分別為0.46、0.38、0.41、0.44、0.36、0.40、0.38、0.62、0.80、0.65，P均<0.05)。

2.4 T2DM患者大血管病變的影響因素 以大血管病變情況為應(yīng)變量(有為1、無為0)，年齡、BMI、SBP、病程、RBP、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、Lp(a)、HCY、UA為自變量，建立回歸方程。Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示：年齡、RBP、HCY、Lp(a)、LDL-C是T2DM患者大血管病變的影響因素(OR分別為1.086、1.119、1.514、1.178、3.105，P均<0.05)。

2.5 T2DM大血管病變患者調(diào)脂前后各指標(biāo)比較 T2DM大血管病變患者調(diào)脂前血清RBP水平明顯高于調(diào)脂后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與調(diào)脂后相比，TC、TG、LDL-C、apoB均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表6。

表6 T2DM大血管病變患者調(diào)脂前后各指標(biāo)比較

注：與調(diào)脂前比較，*P<0.05。

3 討論

T2DM是以IR為主伴胰島素分泌不足的慢性代謝性疾病，大部分患者可合并大血管病變，常與脂質(zhì)代謝異常相關(guān)。冠心病、心肌梗死、急性腦血管病變是T2DM患者的主要死因[2]。研究結(jié)果顯示，RBP能促進(jìn)IR的發(fā)生，并與肥胖等脂質(zhì)代謝紊亂性疾病相關(guān)[5]。

本研究結(jié)果顯示，T2DM患者血清RBP水平與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，T2DM合并大血管病變組血清RBP水平又高于未合并大血管病變組(P<0.05)，說明RBP不僅與T2DM有關(guān)，且與T2DM大血管病變的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。正常對(duì)照組與T2DM患者的吸煙史、高血壓史、病程、BMI、SBP、血糖相關(guān)指標(biāo)以及脂類指標(biāo)存在不同程度的差異；合并大血管病變組與未合并大血管病變組高血壓史、病程、SBP、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TC、TG、LDL-C、apoBⅠ、Lp(a)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高血壓史、病程、SBP及血脂升高均是導(dǎo)致AS的傳統(tǒng)指標(biāo)，而血糖相關(guān)指標(biāo)的升高說明IR在致AS中也發(fā)揮了重要作用。將T2DM患者按照血清RBP水平中位數(shù)進(jìn)一步分為低水平組和高水平組，RBP高水平組UA、TG、LDL-C、HCY、FINS及HOMA-IR明顯高于低水平組。HDL-C降低，LDL-C、TG升高是T2DM患者并發(fā)大血管病變的主要危險(xiǎn)因素[6]。隨著RBP水平的升高，脂質(zhì)水平、UA、HCY等致大血管病變的指標(biāo)水平顯著升高。相關(guān)性分析顯示RBP與致AS的因素UA、TG、HCY呈正相關(guān)，與LDL-C、apoBⅠ、病程及SBP也存在相關(guān)性，說明RBP水平的高低與大血管病變的發(fā)病有明顯的關(guān)系。RBP致AS機(jī)制為RBP是一種新的核受體輔活化子，在視黃酸受體和視黃醇受體等核受體所調(diào)控的基因表達(dá)過程中發(fā)揮作用，引起脂質(zhì)代謝異常，促進(jìn)AS的發(fā)生[7]。RBP高水平組的FINS及HOMA-IR也明顯高于RBP低水平組，RBP與FINS、HOMA-IR呈明顯正相關(guān)，充分說明RBP與IR之間存在關(guān)聯(lián)，這與相關(guān)研究[1，8]結(jié)果一致。關(guān)于RBP介導(dǎo)IR的機(jī)制目前有三種說法：①RBP損傷肌肉組織中胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；②RBP能促進(jìn)肝糖輸出,同時(shí)又降低胰島素抑制肝糖異生的作用；③血清RBP通過葡萄糖非氧化途徑降低胰島素感性[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，RBP與BMI也存在正相關(guān)，提示肥胖與脂質(zhì)代謝紊亂及IR存在關(guān)系，而T2DM患者往往會(huì)超重或肥胖，過多的脂肪組織可分泌大量的RBP[1]，加重脂質(zhì)代謝紊亂及IR，增加大血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。HCY、Lp(a)作為AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此次研究發(fā)現(xiàn)RBP與HCY顯著相關(guān)，不過與Lp(a)無相關(guān)性，可能與Lp(a)基因個(gè)體表達(dá)差異有關(guān)。

本研究多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，大血管病變的影響因素為LDL-C、RBP、年齡、HCY、Lp(a)。UA與TG未進(jìn)入方程，推測兩者雖然與大血管病變有關(guān)，且與RBP高度相關(guān)，但還不是致AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其他因素協(xié)同作用可增加大血管病變的危險(xiǎn)性。

脂質(zhì)代謝異常是AS最重要的危險(xiǎn)因素，為了探討RBP與脂質(zhì)紊亂治療的關(guān)系，本研究對(duì)38例T2DM合并大血管病變患者進(jìn)行調(diào)脂治療，發(fā)現(xiàn)調(diào)脂治療后RBP、血脂類指標(biāo)水平均明顯下降。他汀類調(diào)脂藥在降脂的同時(shí)也降低血清RBP水平，充分說明RBP與脂質(zhì)代謝具有不可分割的關(guān)系，脂質(zhì)代謝紊亂又是致AS的重要因素,而RBP又是介導(dǎo)IR的因素之一，因此推測他汀類調(diào)脂藥能改善由RBP引起的IR及脂質(zhì)代謝紊亂，保護(hù)大血管的繼發(fā)性病變。UA作為一種內(nèi)源性抗氧化劑其致大血管病變的發(fā)病機(jī)制還存在爭議[10]。本研究中，UA在調(diào)脂前后并無差異,不過UA與RBP呈正相關(guān)，與多種致粥樣硬化因子也存在明顯的相關(guān)性，UA在致AS中也發(fā)揮了關(guān)鍵作用。HDL-C作為心血管的保護(hù)因子與AS的發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)RBP與HDL-C存在相關(guān)性，推測可能與樣本偏少以及調(diào)脂等個(gè)體差異有關(guān)，還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

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Changes in levels of serum retinol binding protein in patients with type 2 diabetes mellitus and macroangiopathy

MAJun1，HUANGCuilan，XUWeidong，CHENlei，JINYi，WANGYufang，XUHuaying，SHAMin，WUYuanjian

(1SuzhouMunicipalHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Suzhou215002,China)

Objective To observe the changes in levels of serum retinol binding protein (RBP) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and macroangiopathy, and to investigate the clinical significance. Methods Totally 106 T2DM patients were divided into two groups according to with or without macroangiopathy (n=58, 48, repectively), and 52 controls were also selected in this study. After using immunoturbidimetry to detect serum RBP, we divided T2DM patients into RBP low level group (RBP≤35 mg/L,n=53) and RBP high level group (RBP>35 mg/L, n=53). The levels of fasting plasma glucose (FPG), uric acid (UA), TG, TC, HDL-C, LDL-C, apolipoprotein A Ⅰ (apoA Ⅰ), apolipoprotein B (apoB), lipoprotein (A) [Lp (a)] and homocysteine (HCY) were detected by biochemical analyzer; using high performance liquid chromatography (HPLC) to detect glycosylated hemoglobin (HbA1c); using chemiluminescence to detect the fasting insulin (FINS), and calculating homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) index. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between RBP and other indicators; Logistic multivariate regression analysis was applied to analyze the influence factors for macroangiopathy of T2DM patients. The serum RBP changes were compared in T2DM patients complicated with macroangiopathy between before and after regulating lipids.Results The serum RBP level was higher in T2DM patients with macroangiopathy than that of T2DM patients without macroangiopathy and that of the control group (allP<0.05). The age, course of disease, SBP, FPG, FINS, HOMA-IR, HbA1c, TG, apoB, Lp (a), LDL-C, UA and HCY were elevated in the group with a higher level of RBP as compared with those with a lower level of RBP (allP<0.05). Pearson correlation analysis showed that serum RBP was positively correlated with BMI, course of disease, SBP, FINS, HOMA-IR, apoB, LDL-C, TG, UA and HCY in T2DM patients with macroangiopathy (r=0.46, 0.38, 0.41, 0.44, 0.36, 0.40, 0.38, 0.62, 0.80 and 0.65, respectively; allP<0.05). Logistic multiple regression analysis showed that age, RBP, HCY, Lp(a) and LDL-C were risk factors for T2DM patients with macroangiopathy (OR=1.086, 1.119, 1.514, 1.178, 3.105, respectively; allP<0.05). The RBP level was significantly decreased after adjustment of lipid as compared with that before (P<0.05). Conclusion Serum RBP may cause or exacerbate macroangiopathy in patients with T2DM and macroangiopathy through IR, dyslipidemia and other mechanisms.

type 2 mellitus diabetes; retinol binding protein; macroangiopathy

國家高技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目(863計(jì)劃)子課題(2014AA022304)。

馬鈞(1974-)，男，副主任技師，主要研究方向?yàn)?型糖尿病腎病的早期診斷及臨床研究。E-mail: martell_74@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.37.001

R587.2

A

1002-266X(2016)37-0001-04

2016-07-08)