依那普利葉酸片對H型高血壓病人頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

權青云，張 愉，孫 鵑，曹 艷

?

依那普利葉酸片對H型高血壓病人頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

權青云，張 愉，孫 鵑，曹 艷

目的 探討依那普利葉酸片對合并高同型半胱氨酸血癥高血壓病人頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。方法 收集266例H型高血壓病人，分為治療組(依那普利葉酸片組)和對照組(依那普利組)，分別于治療前、治療后2個月、治療后10個月評估血壓、血清同型半胱氨酸、頸動脈內-中膜厚度、粥樣硬化斑塊面積及數量情況。結果 與治療前及對照組比較，治療組在10個月后血清同型半胱氨酸降低至(13.1±6.9)μmol/L，差異有統計學意義(P<0.05)，治療10個月頸動脈內-中膜變薄及斑塊面積、數量均明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 依那普利葉酸片可降低H型高血壓病人血清同型半胱氨酸水平，較長時間服用可穩定H型高血壓病人頸動脈粥樣斑塊。

H型高血壓；動脈粥樣硬化；同型半胱氨酸；依那普利葉酸片

中國高血壓病人中，大約75%伴有同型半胱氨酸血(homocysteine，Hcy)升高，稱為H型高血壓。其中女性高血壓病人的60%存在Hcy升高，而男性則高達91%。國外對15 000位H型高血壓病人的調查發現，血清Hcy升高者動脈粥樣硬化發生率是正常者的3倍。穩定頸動脈粥樣硬化斑塊(atherosclerotic plaque，AP) 可降低腦血管事件發生已很明確。依那普利葉酸片是臨床上有效控制H型高血壓的口服藥物之一，可減少腦血管事件發生[1]。目前，依那普利葉酸片是否能穩定H型高血壓病人的頸動脈AP，還不明確。本研究通過依那普利葉酸片治療H型高血壓病人，觀察血清Hcy水平以及頸動脈AP的變化情況，為H型高血壓病人預防腦血管病提供新的思路。

1 資料與方法

1．1 病例選擇標準 入組標準：收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg；Hcy≥10 μmol/L；適合依那普利葉酸降壓；就診當天均經頸動脈超聲檢查證實有頸動脈AP形成；簽署知情同意書。排除標準： 高脂血癥；嚴重的心臟疾病及近期有過心肌梗死史，近3個月或正在服用葉酸和維生素B12者； 肝腎功能、肺功能衰竭及腫瘤病人，甲狀腺功能障礙，服用葉酸拮抗劑(氨甲碟呤)或降血脂藥(消膽胺、煙酸)等； 繼發性高血壓病者； 對依那普利葉酸某一個成分過敏者； 病情嚴重者或嚴重視、聽功能障礙而不能參與調查者。

1．2 臨床資料 收集2010年5月—2012年10月在本院門診和住院的病人266例。隨機分為兩組。治療組136例，男80例，女56例；年齡23歲～70歲；其中雙側頸動脈病變110例，單側37例；伴糖尿病40例，有吸煙史85例，既往腦血栓形成和/短暫性腦缺血發作(TIA)史28例。對照組130例，男76例，女54例；年齡30歲～71歲。其中雙側頸動脈病變106例，單側39例；伴糖尿病37例，有吸煙史92例，既往腦血栓形成和/TIA史30例。兩組病人在性別、年齡、吸煙史、既往腦血栓形成和/TIA史及糖尿病等方面差異均無統計學意義(P>0.05)。入組后次日晨測血壓、空腹采血測血糖(FBS)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血清Hcy，經統計學分析，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。

1．3 治療方法 治療組：馬來依那普利葉酸片(商品名依葉，購自深圳奧薩制藥有限公司)，規格為馬來酸依那普利10 mg/葉酸0.8 mg。每日口服1片。對照組：馬來酸依那普利片，購自上海現代制藥股份有限公司，規格為馬來酸依那普利10 mg。每日口服1片，用法同治療組。兩組病人均依據病情接受腸溶阿司匹林片100 mg，晚飯后服，嚴格控制血糖，不使用其他穩定動脈粥樣斑塊藥物。

1．4 檢測方法

1．4．1 血壓測定 所有入選對象均在08：00～10：00由專人負責按統一的標準操作方案(standard operation protocol，SOP)規定測量坐位血壓，每次血壓測定至少3次，并記錄每次測定的原始數據，3次血壓值兩兩差值不超過4 mmHg，在統計分析時取其平均值作為療效指標；測量前30 min內禁止吸煙和飲咖啡，排空膀胱，并至少靜坐休息5 min以上。

1．4．2 血清Hcy測定 所有入選對象均于清晨空腹抽取肘靜脈血6 mL并立刻送檢。采用熒光偏振免疫法(FPIA)，嚴格按照美國雅培公司AXSYM提供的全自動化學發光分析儀及其配套Hcy試劑盒方法進行血清Hcy(正常值5 mmol/L～10 mmol/L)測定。

1．4．3 頸動脈超聲檢查 所有入選對象于治療前、治療后2個月及10個月進行頸動脈超聲檢查。應用東芝SSA-350A彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5 MHz。由專業固定人員操作。病人取仰臥位。從長軸和短軸各切面測量頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈及其分叉部，取最厚處記錄為頸動脈內-中膜厚度(intima midia thickness，IMT)。將內膜局部隆起增厚、IMT≥1.1 mm處定義為動脈AP，并記錄斑塊面積及數量。

2 結 果

2.1 血壓、Hcy變化 治療組在治療10個月后Hcy水平均降低，與本組治療前及對照組同期相比差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組在2個月后收縮壓與治療前相比差異有統計學意義(P<0.05)；兩組血壓在同一時期比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血壓、Hcy比較(±s)

2.2 兩組頸內動脈IMT、斑塊面積和數量比較 治療組在10個月后頸內動脈IMT和斑塊面積均明顯變小，與治療前及對照組相比均有統計學意義(P<0.05)，斑塊數量減少，與治療前及對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)，治療組在2個月后與治療前及對照組相比差異均無統計學意義(P>0.05)；而對照組在治療前后上述指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組頸動脈IMT、斑塊面積以及斑塊數量比較(±s)

2．3 不良反應 治療組有5例、對照組7例在治療初期出現輕微刺激性干咳、咽干，服用復方甘草片后癥狀緩解。臨床試驗中未發現其他不良反應。

3 討 論

馬來酸依那普利葉酸片在有效控制高血壓的同時，可以明顯降低血清Hcy[1]。較長時間服用依那普利葉酸片可使頸內動脈IMT和斑塊面積明顯變小，斑塊數量減少，穩定頸內動脈粥樣斑塊，考慮與馬來酸依那普利葉酸片控制Hcy后改善頸部血管粥樣硬化有關，這也與以往研究觀點一致[2]。近年來，隨著對H型高血壓進一步認識，已有大量證據證實H型高血壓是缺血性腦血管病的可控的、重要的危險因素；眾所周知，頸部血管粥樣硬化斑塊是引起缺血性腦血管病的重要危險因素之一。在H型高血壓人群中，使用依那普利葉酸片是預防腦血管病的重要措施之一。

Graham等[3]研究證明，H型高血壓病人的兩種危險因素即高血壓和高同型半胱氨酸血癥，在導致腦血管事件上存在明顯的協同作用[4]，而Hcy升高與高血脂、吸煙等危險因素之間的協同作用不明顯。Hcy是一種含硫基的氨基酸，是氨基酸和半胱氨酸代謝過程中重要的中間產物，其主要通過再甲基途徑和轉硫途徑或直接釋放入細胞外基質內三條代謝途徑，其代謝必須依賴于B族維生素和幾種酶(如N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶葉酸代謝關鍵酶)。目前認為高同型半胱氨酸主要通過損害血管內皮細胞、活化有絲分裂活化蛋白激酶促進平滑肌的增殖及加強低密度脂蛋白的氧化修飾，引起過多膽固醇在細胞內堆積等途徑，改變管壁彈性蛋白等，導致血管壁重構，收縮舒張功能異常，大動脈的僵硬度增加，加重動脈粥樣硬化的程度[2]。Albert等[5]一項大型臨床研究表明，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物和葉酸在降低心血管事件上具有顯著的協同作用(P=0.03)。

本研究證實，較長時間服用依那普利葉酸片可改善頸部血管內膜厚度，縮小斑塊面積以及可以減少斑塊數量，均提示依那普利葉酸片在降低Hcy的同時，葉酸參與了改善血管內皮細胞等一系列生理生化過程，但這仍需進一步大量的實驗研究。近年發表在Lancet的論文再次肯定補充葉酸可降低Hcy，減少MTHFR 677C→T基因變異導致卒中的危險[6]。

王擁軍等[7]認為采用降壓藥和葉酸的聯合治療既可以降低血壓又能控制高Hcy水平，這將是控制我國腦卒中高發的重要措施。李建平等[1]觀察了依那普利葉酸片治療原發性高血壓，結果證實在控制高血壓和高同型半胱氨酸的效果顯著優于單純使用依那普利。孫寧玲等[8]觀察依那普利葉酸片固定復方與依那普利和葉酸自由聯合在H型高血壓人群中降低Hcy的療效，結果證實固定復方制劑依那普利葉酸片具有更好的控制H型高血壓病人Hcy的療效。

本研究觀察馬來酸依那普利葉酸片固定復方制劑治療合并頸部血管粥樣硬化斑塊的H型高血壓病人，發現可明顯穩定頸部血管粥樣硬化斑塊，這將對存在多種腦血管疾病危險因素的人群來說，無疑帶來了福音。隨著腦血管病危險因素的進一步研究，可控因素的增多，高危人群服用藥物數目的增多會嚴重影響病人的藥物依從性，依從性差往往造成腦卒中發生的重要原因之一。馬來酸依那普利葉酸片提高了病人的服藥依從性，在很大程度上有利于腦血管病的預防。

國內外研究表明，阿托伐他汀鈣有穩定頸部血管粥樣硬化斑塊的作用，本研究入組人群排除高脂血癥，避免了應用他汀類藥物。同時進行了嚴格的依從性考察，兩組人群中均沒有因為依從性問題而脫落的病人。由于樣本量小，時間不夠長，馬來酸依那普利葉酸片是否可有效穩定頸部血管粥樣硬化斑塊，還需進一步進行更大樣本、延長觀察時間的前瞻性研究。由于本研究所入選病例高血壓以及同型半胱氨酸均屬輕中度升高，馬來酸依那普利葉酸片是否對更高的高血壓病人及重度高同型半胱氨酸血癥病人是否有同樣的效果，還有待于進一步研究。

[1] 李建平，霍勇，劉平，等．馬來酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J]．北京大學學報(醫學版)，2007，39：614-618．

[2] 王靖東，吳承志，呂曉俠，等．高同型半胱氨酸血癥與進展性缺血性腦卒中相關性的臨床研究[J]．中風與神經疾病雜志，2009，26(1)：55-57．

[3] Graham IM，Daly LE，Refsum HM，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease．The European Conceded Action Project[J]．JAMA，1997，277：1775-1781.

[4] 金鳳艷，張哲成.H型高血壓與腦卒中患者腦血管事件再發風險的關系[J].中風與神經疾病雜志，2010，27 (11)：976-979.

[5] Albert CM，Cook NR， Gaziano JM， et al.Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease：a randomized trial[J].JAMA，2008，299(17)：2027-2036.

[6] Michael VH，Paul N， Jaroslav AH，et al.Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype， homocysteine，and stroke risk：a meta-analysis of genetic studies and randomised trials [J].Lancet，2011，378(9791)：584-594.

[7] 王擁軍，劉力生，徐希平，等.我國腦卒中預防策略思考：同時控制高血壓和高同型半胱氨酸[J].中華醫學雜志，2008，88(4)：3316-3318.

[8] 孫寧玲，秦獻輝，李建平，等.依那普利葉酸片固定復方與依那普利和葉酸自由聯合在H型高血壓人群中降低同型半胱氨酸的療效比較[J].中國新藥雜志，2009，18(17)：1635-1640.

(本文編輯王雅潔)

Effect of Enalapril and Folate Tablet on Carotid Atherosclerotic Plaque in Patients with Htype Hypertension

Quan Qingyun，Zhang Yu，Sun Juan，Cao Yan

Shaanxi Armed Police Corps Hospital，Xi’an 710054，Shaanxi，China

Objective To investigate the effect of enalapril and folate tablet on carotid atherosclerotic plaque(AP) in patients with H-type hypertension．Methods Two hundreds and sixty-six patients with H-type hypertension and carotid AP were randomly divided into two groups：investigation group and control group．Investigation group received enalapril and folate tablet and aspirin enteric-coated，while the control group received enalapril and aspirin enteric-coated．The blood pressure，serum homocysteine(Hcy) level and the intima midia thickness(IMT) of carotid artery，the area of carotid AP，and the number of AP were measured before treatment，after 2 months and 10 months of treatment,respectively.Results Compared with the before treatment and control group，after 10 months of treatment，the blood pressure，Hcy，IMT of carotid artery，the area of carotid AP and the number of AP significantly reduced in the investigation group(P<0.05)．But blood pressure，Hcy after 2 months of treatment were reduced compared with before treatment(P<0.05).Conclusion Enalapril and folate tablet can reduce serum Hcy andeffectively stabilis carotid AP in patients with H-type hypertension．

Htype hypertension；carotid artery atherosclerosi；homocysteine；enalapril and folate tablet

武警陜西總隊醫院重點資助課題(No.YNKYLX-2011015)

武警陜西總隊醫院( 西安 710054)，E-mail：gudlxf@163.com

R544.1 R255.3

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.002

1672-1349(2016)15-1702-03

2015-09-25)