奶牛乳腺防御機理及乳房炎防治研究

葛影影+李靜茹+王根林+張愛鳳+張震

摘要：從非特異性屏障、細胞群防御、體液抗體、乳汁抗菌物質及細胞因子方面，對奶牛乳腺的免疫防御功能進行了綜述，并在此基礎上論述了奶牛乳房炎的預防和治療技術。認為乳房炎的復雜性和特異性限制了人們對奶牛乳腺免疫防御機理的全面認識和掌握，進而影響乳房炎的防治研究進程。因此，深入探索奶牛乳房炎的防御機理及防治技術，降低乳房炎的發病率和經濟損失具有重要意義。

關鍵詞：奶牛；乳腺防御；乳房炎；防治

中圖分類號：S858.23 文獻標識碼：B 文章編號：1007-273X（2016）08-0011-04

1 奶牛乳腺防御機理

奶牛乳腺免疫防御系統發揮保護乳腺的作用。根據獲得的免疫途徑和類型分為2大類。第一類是非特異性免疫，主要在早期對乳房起暫時性的抗感染保護作用。第二類是特異性免疫，非特異性免疫不能及時徹底清除入侵的病原菌，便開啟特異性免疫識別相同抗原，并有選擇性地對外來抗原作出相應的免疫應答的防御機制。特異性免疫系統通過高度分化的免疫細胞、免疫球蛋白（Ig）和體液抗體因子識別和清除病原菌[1]。

1.1 非特異性屏障

在缺少免疫系統參與的情況下，乳腺組織因其特殊的生理構造具有抗感染保護作用。乳頭管括約肌和乳頭管內上皮細胞分泌的角蛋白構成了乳腺抗感染的第一道防線，角蛋白不僅能阻止病原菌侵襲機體，而且其分泌抗菌活性的蛋白質和脂類組成的化學成分，如豆蔻酸、棕櫚酸、亞油酸等脂肪酸具有抗菌作用[2]。乳頭管黏膜和內上皮細胞產生的溶菌素以及乳頭管近端產生的局部抗體和淋巴因子均有抵抗細菌入侵的能力[3]。同時，乳頭管周圍括約肌在擠奶間隔期處于緊閉狀態，可阻止病原菌入侵，并在擠奶時將乳頭管內角蛋白上的病原菌封鎖在局部，而后在擠奶期間隨角質層脫落被擠出。

1.2 細胞群免疫

乳腺內部的免疫防御功能受巨噬細胞、淋巴細胞、NK細胞等的相互配合調節。巨噬細胞主要通過蛋白酶和活性氧吞噬和殺傷病原來保護乳腺和乳汁健康。炎癥反應時，乳腺巨噬細胞數量減少，主要釋放前列腺素、白細胞三烯和細胞因子等化學物質，加劇炎性反應并吸引大量嗜中性多形核白細胞（PMN）進入乳腺組織稀釋刺激性物質，中和毒性產物，并在乳區周圍吞噬和消化病原菌，減少病原菌數量[4，5]。

奶牛乳腺中的T淋巴細胞、B淋巴細胞是參與細胞和體液免疫應答的重要部分。B淋巴細胞和T淋巴細胞對抗原及多種有絲分裂均有識別反應。患乳房炎時，血液中的B淋巴細胞活性降低，而乳房淋巴結中的該細胞活性則升高，這可能是炎癥發展過程中血乳屏障受破壞引起活性高的B淋巴細胞從血液滲入乳腺及乳汁中。T淋巴細胞包括CD4+、CD8+淋巴細胞和γδT淋巴細胞。健康奶牛乳腺組織中CD8+發揮主要免疫功能。乳腺發生炎癥時，外周血中的CD4+占優勢地位，激活群內其他細胞參與免疫反應，血液中分泌修復受感染部分的生長因子的γδT細胞數量增加。但在金黃色葡萄球菌引起的慢性感染的乳腺中，CD8+數量大于CD4+，因此CD8+占主導作用。

NK細胞介導乳腺產生免疫應答過程，主要起殺滅靶細胞、保護乳腺組織的作用。

1.3 體液抗體

體液免疫中的4種免疫球蛋白IgG1、IgG2、IgM、IgA，主要通過血液選擇性進入乳腺內起到重要的抑菌防御作用[6]。抗體的濃度變化與奶牛的泌乳階段以及乳房炎癥發展有關。泌乳初期Ig濃度一般較低，接近干奶和分娩時，乳汁中Ig含量逐漸增加，使初乳中Ig達到較高水平。奶牛乳房炎發生時，乳汁中的Ig濃度上升。健康乳汁中，IgG1是調理細菌的主要抗體，因自身調理功能弱不能有效發揮調理中性白細胞對金黃色葡萄球菌的吞噬，同時也影響IgG2和IgM的調理活性，但乳汁中IgG2的濃度會隨炎癥的發展而增加。正常乳汁中IgA含量低，不是主要調理劑，但在有效阻止病原附植乳腺上皮細胞的局部免疫應答中發揮重要作用。IgM不是乳汁中的主要調理劑，僅存在免疫后的短時間內[7]。乳汁中IgG2的含量少，但在葡萄球菌和鏈球菌感染中起免疫調理作用。

1.4 乳汁抗菌物質

乳汁中含有的乳鐵蛋白、補體蛋白、溶菌酶和乳過氧化物酶系統等抗菌活性物質發揮保護機體和維持乳腺健康的重要作用。

乳鐵蛋白是乳腺上皮細胞和白細胞產生的能結合乳汁中游離鐵離子的乳清蛋白，有效抑制需鐵性革蘭氏陰性菌（大腸桿菌、沙門氏菌等）和革蘭氏陽性菌（金黃色葡萄球菌等）的生長繁殖[8]。在乳鐵蛋白結合細菌細胞膜上的脂多糖復合物或直接破壞細菌的影響下，增強了中性粒細胞的吞噬能力。泌乳期乳鐵蛋白含量低于干奶期和炎癥期，它在干奶期主要發揮阻止大腸桿菌侵染的防御作用[9]。乳鐵蛋白和IgG1的協同作用可抑制大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌的生長，但不能抑制無乳鏈球菌對鐵的需要和利用。

補體蛋白主要由存在機體血清和乳汁中的肝細胞以及單核細胞和組織巨噬細胞合成，主要是在補體受體調節作用下，溶菌、調理以及吸引吞噬細胞到達補體作用部位。補體蛋白特別是在抵抗大腸桿菌性乳房炎的炎癥介質中起主導作用[10]。泌乳期健康乳汁中補體濃度較低，補體通過血乳屏障滲透到乳腺中可能引起初乳、干乳及炎性乳汁中補體濃度增加。

溶菌酶通過裂解細菌外膜的肽聚糖而發揮調理劑的作用。內毒素能引起乳區溶菌酶含量顯著增加。泌乳期內溶菌酶的活性高于干奶期，主要對乳腺免疫起調節作用。

乳過氧化物酶是抵抗乳汁細菌的一種氧化還原酶。該類酶通過與H2O2、SCN-結合組成具有抑菌和殺菌作用的乳過氧化物酶系統（LPS）。研究表明，激活該系統后可抑制大腸桿菌、沙門氏菌等革蘭氏陰性菌以及金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌的毒害作用。

1.5 細胞因子

白細胞介素-2（IL-2），γ-干擾素（IFN-γ）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）等乳房炎免疫調節的細胞因子， 是乳房炎控制研究的重要部分。

白細胞介素-2（IL-2）是粒細胞產生的多肽類因子，具有多重免疫學功能。研究發現，乳腺內注射的IL-2誘導血液中嗜中性粒白細胞遷移至乳汁而引起乳中體細胞數升高；使用重組IL-2可加速干奶期乳腺組織退化，增加抗體IgG的局部合成能力，增強淋巴細胞的細胞毒性和殺菌性，降低乳房內感染[11]；接近分娩期和乳腺分泌初乳中IL-2的活性較低，使分娩前后乳房炎的發病率大大增加[12]。

γ-干擾素（IFN-γ）是由T淋巴細胞與分裂素或抗原在免疫應答過程中產生的細胞因子，可改變乳腺吞噬細胞生物學功能，從而有效控制乳腺炎的發生。Sordillo等[13]證實IFN-γ對實驗性大腸埃希菌型乳房炎有療效。伍杰[14]研究發現，單獨使用γ-干擾素或乳酸環丙沙星均可控制金黃色葡萄球菌型臨床乳房炎，兩者配合使用療效好。

集落刺激因子（CSF）是造血干細胞增殖和分化必需的細胞因子。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）可預防乳腺內的新型感染以及提高粒細胞的趨化性和巨噬細胞的吞噬作用。Takahashi等[15]表明重組集落刺激因子（rboGM-CSF）具有治療金黃色葡萄球菌引起的亞臨床型乳房炎的可行性。

腫瘤壞死因子（TNF-α）是在急性炎癥過程中產生的一種細胞因子，發現大腸桿菌性乳腺炎嚴重感染的病死奶牛乳腺的乳汁和血清中表達水平很高，可能是體內的應激反應促進大量TNF產生，進入機體微循環對血管內皮細胞產生極大的破壞作用[16]。TNF-α能增強部分抗生素殺傷金黃色葡萄球菌的能力，可用作抗生素的輔佐治療劑。

2 奶牛乳房炎的防控

奶牛乳房炎是奶牛養殖業常見、高發疾病之一，為提高經濟效益、社會效益和生態效益，最大限度降低奶牛乳房炎的感染率和發病率一直是國內外學者的研究重點。采取綜合性預防措施是控制乳房炎發生的優良方案。

2.1 改善牛體和牛舍環境衛生

環境衛生差導致病原菌大量生長繁殖，乳房炎的感染率增加。研究發現，隱性乳房炎的發病率與牛舍環境管理有一定的關系[17]。因此，保持牛體和牛舍良好的環境衛生是防止病原菌滋生及傳染的關鍵。牛舍應注意防疫和防火，保持適當間距，并做好綠化工作。牛舍、運動場應保持清潔、通風透光、干燥、冬暖夏涼，且排糞污順暢，防止牛臥地休息時病菌通過乳頭管入侵乳房造成感染。在乳房炎多發季節應嚴格增加消毒次數。

2.2 加強飼養管理

飼養管理是發揮奶牛生產性能，保證奶牛健康，增加經濟收入的重要環節。能量、蛋白質、礦物質、維生素和水這五大營養物質是維持奶牛健康、保證其正常生長發育和產奶不可或缺的[18]。根據奶牛各階段的營養需要，進行規范化飼養并合理控制精粗飼料的飼喂比例，增加青綠、青貯料的飼喂量；按奶定料，按牛投料，禁用霉變飼料。日糧中補充維生素和微量元素，增強機體抗病力，減少或消除奶牛乳房炎的發生，從而提高牛奶的品質與牧場的經濟效益[19]。

2.3 加強擠奶過程管理

擠奶是牧場的日常生產管理工作之一，加強擠奶過程管理是預防和控制奶牛乳房炎的重要環節。擠奶方法的正確與否與奶牛乳房健康、乳品質量、生產性能發揮和經濟效益密切相關。隨著科技的發展和集約化生產模式的推進，費時費力的傳統人工擠奶方式逐漸被機械擠奶取代。但機械擠奶過程中常發生病原微生物的傳染，尤其易通過擠奶員旳手、乳杯和其他擠奶設備在牛只個體不同乳區或在牛群中傳播[20]。同時，擠奶器械未合理使用、未定期維護都易造成乳房組織損傷，為病原的侵染提供機會，增加了乳房炎的發病率。未使用機器擠奶前盡可能給分娩一周左右的奶牛和乳房炎的奶牛提供安靜、舒適的環境。嚴格遵循奶牛的泌乳反射規律，對控制奶牛乳房炎的發生很重要[21]。

2.4 重視乳頭保健管理

乳頭保健的原則應是手工擠奶前先認真清洗、消毒，用正確方式擠奶。擠奶員需具備專業知識，熟悉乳房結構，并了解乳房炎的病因和預防常識，從而提高擠奶操作的基本規程。健康牛和病牛分開擠奶，擠奶前后均進行乳頭藥浴。乳頭藥浴對消除病原菌（無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、金黃色葡萄球菌）感染，控制乳房炎發病率具有重要作用。Oliver等[22]證實，擠奶前后均采取乳頭藥浴較擠奶后藥浴對控制乳房炎更有效，而且臨床型乳房炎和由乳房鏈球菌、停乳鏈球菌、G–菌引起的乳房內感染率也降低。

2.5 重視乳房炎病牛的監測

監測乳房炎病牛，切實做到“早發現早隔離早治療”。臨床型乳房炎病牛應隔離飼喂，奶桶和毛巾單獨使用，用后高溫或高壓消毒，病牛乳汁經滅菌處理后廢棄，病牛嚴格隔離治療，且要徹底治愈。對久治不愈、反復發作的慢性感染牛及早淘汰。此外，高發季節對泌乳牛進行隱性乳房炎篩查，降低經濟損失。

2.6 合理接種疫苗

合理接種疫苗是防控乳房炎的有效途徑，目前已研制并使用的疫苗包括金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、多聯苗等，并具有良好的應用前景。Hogan等[23]研究表明，奶牛免疫接種大腸埃希菌疫苗后，血清和乳清中抗E.coli（O111：B5）J5和E.coli 727IgG的抗體效價顯著提高（P<0.05），臨床型乳房炎的發病率降低。羅金印等[24]初步研制了奶牛乳房炎多聯苗A、B、C 3種，經試驗驗證，菌種為金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌的多聯苗（A），對奶牛乳房炎起免疫保護作用。但由于奶牛乳房炎病原的復雜性，目前世界上還未研制出一種能夠抵御各種乳房炎致病菌的疫苗。

3 乳房炎的治療

由于引起乳房炎的病原種類不同，各地區治療藥物的選擇不同，細菌的耐藥程度也不同，各地區存在一定的差異性。因此針對乳房炎患牛，必須診斷病原后針對性給藥治療。為促進奶牛養殖業的健康、高效發展，應結合各地區的病原藥敏試驗結果和耐藥菌株篩查合理選擇價格低、效果好的臨床防治藥物。

3.1 物理療法

物理療法主要包括乳房按摩和溫熱療法。①乳房按摩促進乳房內容物的排出，保持乳導管順暢。但在化膿性、出血性乳房炎以及乳房壞死等情況下不應采用乳房按摩和熱敷，而應對病牛乳區增加擠奶次數，防止血液腐敗，保持乳導管暢通，利于藥物作用發揮，促進乳房康復。②溫熱療法，通常先采用冷敷的方法緩解炎癥反應，2 d后換熱敷，促進炎癥消退。

3.2 藥物療法

藥物療法主要包括乳房灌注和全身療法。乳房灌注：采用通乳針或注射器直接向乳頭內注射藥物，或者乳區內注入生理鹽水，既可緩沖藥液對乳房組織的刺激，使藥液均勻擴散，又能使乳房組織有充實感，起到壓迫止血的作用。

奶牛乳房炎的治療手段逐漸多樣化、科學化。國外重點使用抗生素治療，Buragohain等[25]應用硫酸慶大霉素、氨比西林鈉等乳池注射，治愈率100%。國內臨床常用治療藥物有青霉素、鏈霉素、紅霉素、磺胺類、喹諾酮類等。早期對乳房炎主要病原菌的耐藥性研究發現，紅霉素和氯霉素是乳房炎的首選治療藥物，并得到了臨床廣泛應用。但長期大量使用抗生素使耐藥菌株種類、數量增加，治療效果受影響。張中文等[26]通過乳房炎不同病原的藥敏試驗發現喹諾酮類藥物特別是諾氟沙星、環丙沙星顯示出較好的抑菌作用，而青霉素、鏈霉素、磺胺類、大環內酯類等乳房炎治療常用藥物幾乎無效。

中藥含有多種機體易吸收的生物活性成分，且毒副作用小，幾乎無殘留、無抗藥性，不污染環境，尤其在治療奶牛乳房炎方面獨具優勢[27]。同時，中藥又具解熱、鎮痛消腫、抗炎等作用，通過提高機體的免疫力起到抗菌、抗病毒作用。詹國華等[28]采用復方蒲公英注射液治療奶牛乳房炎，治愈率為83.9%，總有效率為98.6%。張振國等[29]用中藥灌注劑治療臨床型乳房炎，有效率和治愈率分別達100.00%和90.91%。

中藥治療呈現療效慢、療程長和投藥劑量大的缺點。若能通過中西醫結合，治療奶牛乳房炎的效果會更佳。孫凌志等[30]采用復方中草藥結合青霉素、普魯卡因乳房封閉療法治療102例奶牛急性乳房炎，76例慢性乳房炎，12例隱性乳房炎，治療效果較好。謝才豐用蜂膠乳頭灌注結合慶大霉素，左旋咪唑注射的綜合手段治療臨床型奶牛乳房炎，治愈率達91.2%，總有效率達100%[31]。

3.3 其他療法

為減少或避免抗生素使用帶來的藥物殘留和耐藥性等生產難題，楊雪峰[32]依靠先進科學技術，成功研制了治療奶牛臨床乳房炎的1種新型納米級復方抗菌藥物，同時，也期待利用更多新技術解決抗生素使用帶來的危害。

有效微生物群（EM）是從自然環境中篩選的光合細菌、乳酸菌等微生物復合菌體培養而成。研究發現，試驗組奶牛經飼喂添加EM的精料和每2 d用EM活菌劑稀釋液噴灑牛體及牛舍處理后，較對照組乳房炎的發病率顯著降低[33]。

孫懷昌[33]研究表明，人溶菌酶基因的重組質粒治療乳房炎有效，且發現重組質粒的療效受使用劑量和次數的限制。Coelho等[34]研究出1種葡萄球菌分泌的抗菌肽—金黃色葡萄A70和A53，這2種抗菌肽能抑制葡萄球菌鏈球菌，兩者合用效果更佳。

4 小結

通過對奶牛乳房炎免疫防御機理及防治技術的研究綜述，可看出乳房炎病原的多樣性和特殊性，增加了乳腺免疫反應過程的復雜性。總之，乳房炎病原的復雜性影響人們對乳腺防御功能的全面了解和掌握，進而增加治療奶牛乳房炎的難度。因此，要從不同角度、不同技術著手，采取操作簡便、特異性強、無毒無殘留的綜合性防控方法才能取得良好治療效果。

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