鐵調素的表達調控及其與心血管疾病的關系

高瑞　郗愛旗

摘要：鐵調素（Hepcidin）是2000年Krause從人血清及2001年Park從人尿中提出的，具有抗菌、免疫調節等特性。近年來的研究證明，鐵調素主要調節機體的鐵代謝平衡。體內多種因子可調控鐵調素的表達，鐵調素調控機體鐵代謝的鐵平衡主要是通過位于細胞表面的膜鐵轉運蛋白（FPN1）來實現，FPN1在肝臟、十二指腸上皮細胞、網狀內皮組織巨噬細胞的細胞膜上均有表達，當機體鐵調素處于較低水平時鐵調素與FPN1解離，FPN1得以吸收通過各種途徑進入機體的鐵，促使機體鐵水平上升，當鐵調素處于較高水平時鐵調素與FPN1結合，后誘導FPN1導致其功能消退，最終致使FPN1轉鐵功能急速降低甚至喪失，而使機體鐵含量下降。目前對能夠調節鐵調素表達的各因素已進行了廣泛的研究，主要包括血清鐵水平、促紅細胞生成素、炎癥、低氧和氧化應激等。本文主要對影響鐵調素表達及調控的各項因素及鐵調素與心血管疾病的關系加以綜述。

關鍵詞：鐵調素；鐵平衡；炎癥；氧化應激；心血管疾病

1 鐵調素的表達調控通路

影響鐵調素表達調控的因素較多總結下來包括以下幾個方面。

1.1 HJV-BMP/SMAD信號通路 鐵調素調節蛋白（HJV）是鐵代謝調節蛋白及調節鐵調素表達的主要蛋白之一。其在骨骼肌和心肌組織中高度表達在肝臟組織中度表達，在機體其他組織器官中少量表達[1]。研究顯示HJV是合成鐵調素所必不可少的調節蛋白，且鐵調素調節蛋白是骨形態發生蛋白信號的協同受體。鐵調素調節蛋白可與1型BMP受體結合，通過激活BMP2、BMP4或BMP9進而促使SMAD1/5/8（轉化生長因子β家族成員配體）的磷酸化，活化的SMAD可依次與 SMAD4結合形成復合體，形成的該復合體移動到細胞核刺激調控鐵調素的基因的表達。

1.2弗林蛋白酶-HJV信號通路 HJV蛋白有兩種亞型，一種是經弗林蛋白酶作用的分泌型HJV（sHJV），另一種是通過糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨合在細胞膜上的 GPI-HJV，二者相互競爭抑制控制BMP信號通路的傳導。sHJV產生增多可使鐵調素的表達減少，因此任何影響sHJV的因素都將會影響鐵調素的表達，如鐵溶液孵育和低氧處理可使sHJV的產生增加繼而減少鐵調素表達最終促使血漿鐵水平升高[2-3]。弗林蛋白酶基因含有與低氧誘導因子 1（HIF-1）結合的低氧應答元件的啟動子，低氧條件下可使弗林蛋白酶在轉錄、合成、翻譯水平顯著增加，同時低氧條件下弗林蛋白酶水平的提高也會增加GPI-HJV的脫落。已證實運動可使HIF-1α的水平增加，并增強與DNA的結合能力。因此，在低氧或運動時sHJV產生增多將抑制鐵調素的產生，以適應機體鐵需求的增加。

2 鐵調素與心血管疾病的關系

鐵調素目前與多種疾病相關包括遺傳性血色病、難治性缺鐵性貧血、紅細胞生成異常相關疾病、骨髓異常增生綜合征（MDS）、腎病、肝病、阿爾茨海默病、帕金森病、骨質疏松、癌癥等，這些疾病從不同方面影響機體鐵調素的表達及調控，近年來國內外也有文獻報道鐵調素與心血管疾病相關，主要由于炎癥反應及機體內鐵水平既與心血管疾病相關同時也調控鐵調素的表達。

研究發現鐵超載可致動脈粥樣硬化從而引起心血管疾病，而鐵水平降低對心血管疾病具有保護性作用其機制考慮為鐵超載除引起低密度脂蛋白水平升高而致動脈粥樣硬化外，還與機體的氧化還原反應及炎癥反應相關[4]。鐵超載可引起非轉鐵蛋白受體結合鐵（NTBI）。NTBI可潛入動脈粥樣硬化斑塊中的多種細胞，如內皮細胞、巨噬細胞及血管平滑肌細胞等，并影響其正常功能。當血管內溶血或斑塊內出血時，鐵還能以血紅蛋白的形式沉積于斑塊中。在動脈粥樣硬化環境中，血紅蛋白容易被氧化，產生高鐵血紅蛋白（MetHb）、亞鐵血紅蛋白（ferrylHb），并釋放亞鐵血紅素（heme）。氧化的血紅蛋白產物在體內有促氧化和促炎癥效應，進一步影響內皮細胞、巨噬細胞及血管平滑肌細胞功能，并可以促進低密度脂蛋白氧化，推動動脈粥樣硬化的發生、發展。鐵還可以通過多種途徑及方式沉積于動脈粥樣斑塊上。有研究報道患有冠心病患者血清鐵調素水平顯著高于與之對照的正常人群，且血清鐵調素水平與冠心病的發病呈負相關，考慮原因為冠心病患者鐵超載、及其引起的氧化反應、炎癥反應等通過相應的調節通路及鐵超載本身負反饋作用促進鐵調素的產生降低鐵水平。

3 總結

鐵調素作為機體鐵調節的主要激素，就像一把雙刃劍既有其積極的方面，即促進鐵的吸收減少機體鐵水平維持鐵平衡，也有其不利的一面即促進炎癥反應，使動脈粥樣硬化斑塊不穩定等，故目前鐵調素對心血管疾病的利弊尚無統一定論，需進一步證實[5]。目前研究表明，高血壓與炎癥反應相關，而目前尚無高血壓與鐵調素關系的相關研究，鐵調素與氧化應激密切相關，故高海拔地區心血管疾病的鐵調素水平仍需進一步的研究證實，從而使鐵調素應用于心血管疾病的診斷、治療等方面，更好地服務于臨床。

參考文獻：

[1]劉樹欣，盧紅梅，劉玉倩，等.鐵調素的表達與調節機制[J].中國組織工程研究與臨床康復，2010，41：7739-7742.

[2]牛詩雯，寧波，劉罡，等.Hepcidin與疾病關系和其臨床意義的研究進展[J].生命科學，2012，08：817-826.

[3]Zaritsky J，Young B，Wang HJ，et al.Hepcidin-a potential novelbiomarker for iron status in chronic kidney disease[J].Clin J Am SocNephrol，2009，4：1051-1056.

[4]林峰，許頂立.鐵與動脈粥樣硬化[J].嶺南心血管病雜志，2015，03：431-434.

[5]Triantafyllia，Sdogou，Charalampos，et al.Immunoassay-based serum hepcidin reference range measurements in healthy children： differences among age groups[J].Journal of clinical laboratory analysis，2015，29（1）：10-14.

編輯/周蕓霏