膽寧片預(yù)防性治療復(fù)發(fā)性高甘油三脂血癥性胰腺炎合并脂肪肝22例臨床分析

盛瀟磊 袁睿 藺汝云

摘要：目的近年來高脂血癥性急性胰腺炎（HLAP）的發(fā)病率明顯升高，其特征之一是復(fù)發(fā)率極高。該研究擬通過口服膽寧片觀察對HLAP的影響。方法2010年1月—201.4年9月筆者所在醫(yī)院的復(fù)發(fā)性高脂血癥性胰腺炎住院患者共45例，予以膽寧片口服，隨訪觀察患者有無復(fù)發(fā)高脂血癥性胰腺炎，血清甘油三酯水平變化，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶，以及脂肪肝影像學(xué)評分變化。結(jié)果膽寧片顯著地減低了患者血清甘油三酯的水平，降低了肝酶學(xué)指標(biāo)，大大改善了脂肪肝的B超評分，也明顯減少了復(fù)發(fā)性高脂血癥性胰腺炎的復(fù)發(fā)率。結(jié)論膽寧片對于預(yù)防性治療高脂血癥性胰腺炎療效肯定有效，值得進(jìn)一步研究推廣。

關(guān)鍵詞：高脂血癥性胰腺炎；膽寧片；甘油三酯

中圖分類號：R576文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B文章編號：1007-2349（201.6）04-0085-03

近些年來，隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，高脂血癥性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP）的發(fā)病率明顯升高，高脂血癥（hyperlipidemia，HL）特別是高甘油三酯血癥（hypertriglyceridemia，HTG）已成為除膽源性及酒精性因素外AP發(fā)病的重要病因[1]。

HLAP發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，目前認(rèn)可的主要有：HTG使胰腺血液處于高凝狀態(tài)導(dǎo)致血栓形成，血清脂質(zhì)顆粒聚集堵塞胰腺微血管導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙；胰腺及胰周高濃度甘油三酯（triglyceride，TG）被水解成游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA），誘發(fā)酸中毒，激活胰蛋白酶酶原，加重胰腺自身消化，形成惡性循環(huán)；FFA對胰腺腺泡及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接細(xì)胞毒性作用，通過炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子等生物學(xué)作用加重胰腺缺血及壞死[2，3]。而在AP動物模型實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)FFA及TG可導(dǎo)致胰腺水腫及缺血[4，5]。

考慮到HLAP與高血脂的相關(guān)性，且易于復(fù)發(fā)，臨床預(yù)后不佳。而膽寧片臨床上明確可以降血脂、而且可以護(hù)肝、護(hù)胰。本研究擬通過膽寧片的口服治療，觀察對于復(fù)發(fā)性HLAP的療效，對血清甘油三酯的濃度、脂肪肝的療效，希望為復(fù)發(fā)性HLAP的預(yù)防提供一種新的臨床治療選擇。

1資料與方法

1.1一般資料患者選自本院2010年1月—201.4年9月復(fù)發(fā)性高脂血癥性胰腺炎患者，平均為住院期間證實(shí)存在脂肪肝，共45例。其中男31例，平均年齡（4943±1.689）歲；女1.4例，平均年齡（55.10±1.798）歲。起病時血清甘油三酯（1.822±673）mmol/L，按照CT評分分級標(biāo)準(zhǔn)及201.2亞特蘭大最新診斷標(biāo)準(zhǔn)均為非重癥胰腺炎（NSAP）[6]。

1.2治療方法

1.2.1研究方法所有患者入院后根據(jù)“中國急性胰腺炎診治指南”接受規(guī)范治療[7]；包括嚴(yán)格禁食，必要的胃腸減壓，早期體液復(fù)蘇，腸外營養(yǎng)，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）抑制胃酸分泌，抗生素，胰液胰酶抑制劑抑制胰液分泌和胰酶活性，必要早期腸內(nèi)營養(yǎng)?；颊咂骄≡簳r間為（101.1± 626）d，出院時血清甘油三脂為391±075mmol/L，復(fù)查CT或是B超均未見胰腺假性囊腫、膿腫等并發(fā)癥。所有出院患者均要求低脂飲食，門診隨訪。隨訪患者分2組：A組：膽寧治療組23例，其中男1.6例，女7例，患者出院后予以膽寧片4片，tid，口服3月；B組：空白對照組22例，其中男1.5例，女6例。隨訪半年，觀察患者有無復(fù)發(fā)高脂血癥性胰腺炎，血清甘油三酯水平變化，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶，以及脂肪肝影像學(xué)評分的在膽寧片治療前后的變化。

1.2.2統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用SPSS1.20統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差[HTSS]（x[TX-3/8]±s）表示，組間比較t檢驗(yàn)，治療前后使用配對t檢測，P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1膽寧片對預(yù)防復(fù)發(fā)性HLAP的療效膽寧治療組患者隨訪半年僅有2例（870%）發(fā)作一次HLAP，再次入院治療；而空白對照組患者共有8例再次發(fā)作HLAP入院，平均發(fā)生HLAP為（1.50±076）次，膽寧片可以明顯減低復(fù)發(fā)性HLAP的發(fā)生率（P<005）。

2.2.2組治療后血清變化比較見表1。

2.3膽寧片對脂肪肝影像學(xué)評分變化脂肪肝按照輕中重度的分級，分別記為1、2、3分。膽寧片治療組的評分分別為（1.8±03），降為（08±03），效果顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。而空白對照組的評分為（1.7±05），隨訪終點(diǎn)時為（1.5±04），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）。

3討論

HLAP臨床主要表現(xiàn)為無其他原因的血清高TG >1000mg/dL（1.1.3mmol/L）或乳糜血伴血清甘油三酯>500 mg/dL（565mmol/L）[7]，血及尿淀粉酶升高可不明顯，常合并脂肪肝、糖尿病、肥胖等，易復(fù)發(fā)；大多數(shù)人認(rèn)為HLAP的結(jié)局與NHLAP無差別[8]，但HL是否加重AP病情仍然存在爭議。Balachandra等[9]在研究43例AP患者病因分析中得出HTG與重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）（APACHE II score ≥8分）的病情及并發(fā)癥無明顯相關(guān)性。相反的，Lloret Linares等[10]研究證實(shí)HLAP患者病情的嚴(yán)重程度（需要重癥監(jiān)護(hù)，CRP>1.50mg/L，或Balthazar CT分級大于C級）高于NHLAP患者，但是疾病的嚴(yán)重程度與血清TG水平?jīng)]有明顯關(guān)系。Baranyai 等[11]研究證實(shí)相比于NHLAP，HLAP病情更為嚴(yán)重，更易發(fā)生壞死，敗血癥等并發(fā)癥，住院天數(shù)明顯延長。相關(guān)動物模型實(shí)驗(yàn)[12]的組織學(xué)結(jié)果也提示HTG可加重AP的病程?？偨Y(jié)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示相比于NHLAP，HLAP病情要更為嚴(yán)重，治療上更為困難[13]。因此，臨床上對于 HLAP的預(yù)防與診治顯得尤為重要。

中藥治療急性胰腺炎已經(jīng)有大量的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其療效確切，其具有通里攻下，消痞除滿之功效，同時還具有清熱解毒、活血涼血等功用。在急性胰腺炎的早期病程中可以排除胃腸積滯，清除腸道內(nèi)的細(xì)菌和內(nèi)毒素，保護(hù)腸道的機(jī)械和免疫屏障，減輕SIRS，減少M(fèi)ODS發(fā)生?！澳憣幤庇纱簏S、虎杖、青皮、白茅根、陳皮、郁金、山楂等組成，起到疏肝利膽，清熱通下的功用。方中大黃有通下的作用，虎杖、青皮、白茅根、陳皮、郁金清熱瀉火，諸藥合用共奏疏肝瀉火通便之效。2007年Liu[14]曾經(jīng)通過高效液譜儀（HPLC）偶聯(lián)電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜等方法對膽寧片的有效成分進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)8種高效生物活性物質(zhì)，分別為：橙皮素、金絲桃苷、白藜蘆醇、川陳皮素、姜黃素、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚。

臨床上對于慢性膽囊炎膽囊結(jié)石、便秘、脂肪肝、高脂血癥等療效較為顯著。2004年Fan[15]采用膽寧片治療232例非酒精性脂肪肝的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，臨床短療程膽寧片治療非酒精性脂肪肝療效明確，對于血脂、ALT水平、血脂水平、脂肪肝有效率為858%、782%、396%及34%的緩解率；2005年的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[16]，相對于熊去氧膽酸的對照組而言，膽寧片對于非酒精性脂肪肝療效更為明確，可以緩解乏力、納差、肝功能、血脂及肝組織學(xué)病變；201.2年Ding[17]通過建立淤膽性肝損傷的大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)膽寧片具有顯著的劑量依賴性的護(hù)肝效應(yīng)，推測其中的機(jī)制是減輕了肝內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤及氧化應(yīng)激。201.4年Ding[18]進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，膽寧片能夠顯著減弱多重耐藥相關(guān)蛋白2（Mrp2）的有效胞內(nèi)移位，上調(diào)肝內(nèi)代謝酶的mRNA 及蛋白的表達(dá)，如細(xì)胞色素P450 2b1（Cyp2b1）、尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（Ugt1a1））、膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)因子（Bsep）等，結(jié)論指出膽寧片能夠通過調(diào)節(jié)肝內(nèi)代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)因子的表達(dá)從而促進(jìn)了膽鹽及膽色素的排泄。

結(jié)合上述研究，筆者推測通過膽寧片可以降低復(fù)發(fā)性高脂血癥性胰腺炎患者的血脂水平，改善脂肪肝脂肪胰腺的組織學(xué)病變程度，從而以減低復(fù)發(fā)性高脂血癥性胰腺炎的復(fù)發(fā)率。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了筆者的推論，相對于空白對照組而言，膽寧片治療組不但顯著地減低了血清甘油三酯的水平，降低了肝酶學(xué)指標(biāo)，大大改善了脂肪肝的B超評分，3月的短程膽寧片的口服治療也明顯減少了復(fù)發(fā)性高脂血癥性胰腺炎的復(fù)發(fā)率，療效明顯。當(dāng)然，該研究病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步深入的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究來證實(shí)及推廣。[HJ22mm]

參考文獻(xiàn)：

[1]YIN G，HU G，CANG X，et alC-reactive protein：rethinking its role in evaluating the severity of hyperlipidemic acute pancreatitis[J]Pancreas，201.4，43（8）：1.323-8

[2]HAVEL R JPathogenesis，differentiation and management of hypertriglyceridemia[J]Adv Intern Med，1.969，1.5（1.1.7）：54

[3]GAN S I，EDWARDS A L，SYMONDS C J，et alHypertriglyceridemia-induced pancreatitis：A case-based review[J]World J Gastroenterol，2006，1.2（44）：71.97-202

[4]SAHARIA P，MARGOLIS S，ZUIDEMA G D，et alAcute pancreatitis with hyperlipemia：studies with an isolated perfused canine pancreas[J]Surgery，1.977，82（1）：60-7

[5]KIMURA W，MOSSNER JRole of hypertriglyceridemia in the pathogenesis of experimental acute pancreatitis in rats[J]Int J Pancreatol，1.996，20（3）：1.77-84

[6]BANKS P A，BOLLEN T L，DERVENIS C，et alClassification of acute pancreatitis-201.2：revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus[J]Gut，201.3，62（1）：102-1.1

[7]WANG X P，LI Z S，YUAN Y Z，et alChinese guidelines for daignosis and treatment of acute pancreatitis（201.3，Shanghai）[J]Chinese Journal of Pancreatology，201.3，1.3（2）：73-8

[8]FORTSON M R，F(xiàn)REEDMAN S N，WEBSTER P D，3RDClinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis[J]Am J Gastroenterol，1.995，90（1.2）：21.34-9

[9]BALACHANDRA S，VIRLOS I T，KING N K，et alHyperlipidaemia and outcome in acute pancreatitis[J]Int J Clin Pract，2006，60（2）：1.56-9

[FL）][HJ23mm][SD1，1][FQ（1.93/4。1.75mm，X，DY-W][SQ+1mm][CD=1.75mm][FL（K8mm]

[10]LLORET LINARES C，PELLETIER A L，CZERNICHOW S，et alAcute pancreatitis in a cohort of 1.29 patients referred for severe hypertriglyceridemia[J]Pancreas，2008，37（1）：1.3-8

[11]BARANYAI T，TERZIN V，VAJDA A，et alHypertriglyceridemia causes more severe course of acute pancreatitis[J]Clin Lipidol，201.2，7（6）：731-6

[12]HOFBAUER B，F(xiàn)RIESS H，WEBER A，et alHyperlipaemia intensifies the course of acute oedematous and acute necrotising pancreatitis in the rat[J]Gut，1.996，38（5）：753-8

[13]EWALD N，HARDT P D，KLOER H USevere hypertriglyceridemia and pancreatitis：presentation and management[J]Curr Opin Lipidol，2009，20（6）：497-504

[14]LIU R，ZHANG J，LIANG M，et alSimultaneous analysis of eight bioactive compounds in Danning tablet by HPLC-ESI-MS and HPLC-UV[J]J Pharm Biomed Anal，2007，43（3）：1007-1.2

[15]FAN J G，SHANGHAI MULTICENTER CLINICAL COOPERATIVEGROUP OF DANNING PIAN TEvaluating the efficacy and safety of Danning Pian in the short-term treatment of patients with non-alcoholic fatty liver disease：a multicenter clinical trial[J]Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2004，3（3）：375-80

[16]JI G，F(xiàn)AN J G，CHEN J J[Clinical study on treatment of non-alcoholic fatty liver of damp-heat syndrome type by danning tablet][J]Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2005，25（6）：485-8

[17]DING L L，ZHANG B F，DOU W，et alProtective effect of Danning tablet on acute livery injury with cholestasis induced by alpha-naphthylisothiocyanate in rats[J]J Ethnopharmacol，201.2，1.40（2）：222-9

[18]DING L，ZHANG B，ZHAN C，et alDanning tablets attenuates alpha-naphthylisothiocyanate-induced cholestasis by modulating the expression of transporters and metabolic enzymes[J]BMC Complement Altern Med，201.4，1.4（2）：49