膽寧片預防性治療復發性高甘油三脂血癥性胰腺炎合并脂肪肝22例臨床分析

盛瀟磊 袁睿 藺汝云

摘要：目的近年來高脂血癥性急性胰腺炎（HLAP）的發病率明顯升高，其特征之一是復發率極高。該研究擬通過口服膽寧片觀察對HLAP的影響。方法2010年1月—201.4年9月筆者所在醫院的復發性高脂血癥性胰腺炎住院患者共45例，予以膽寧片口服，隨訪觀察患者有無復發高脂血癥性胰腺炎，血清甘油三酯水平變化，血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶，以及脂肪肝影像學評分變化。結果膽寧片顯著地減低了患者血清甘油三酯的水平，降低了肝酶學指標，大大改善了脂肪肝的B超評分，也明顯減少了復發性高脂血癥性胰腺炎的復發率。結論膽寧片對于預防性治療高脂血癥性胰腺炎療效肯定有效，值得進一步研究推廣。

關鍵詞：高脂血癥性胰腺炎；膽寧片；甘油三酯

中圖分類號：R576文獻標志碼：B文章編號：1007-2349（201.6）04-0085-03

近些年來，隨著人們生活水平的提高及飲食結構的改變，高脂血癥性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP）的發病率明顯升高，高脂血癥（hyperlipidemia，HL）特別是高甘油三酯血癥（hypertriglyceridemia，HTG）已成為除膽源性及酒精性因素外AP發病的重要病因[1]。

HLAP發病機制仍不十分清楚，目前認可的主要有：HTG使胰腺血液處于高凝狀態導致血栓形成，血清脂質顆粒聚集堵塞胰腺微血管導致胰腺微循環障礙；胰腺及胰周高濃度甘油三酯（triglyceride，TG）被水解成游離脂肪酸（free fatty acid，FFA），誘發酸中毒，激活胰蛋白酶酶原，加重胰腺自身消化，形成惡性循環；FFA對胰腺腺泡及毛細血管內皮細胞產生直接細胞毒性作用，通過炎癥介質及細胞因子等生物學作用加重胰腺缺血及壞死[2，3]。而在AP動物模型實驗中也證實FFA及TG可導致胰腺水腫及缺血[4，5]。

考慮到HLAP與高血脂的相關性，且易于復發，臨床預后不佳。而膽寧片臨床上明確可以降血脂、而且可以護肝、護胰。本研究擬通過膽寧片的口服治療，觀察對于復發性HLAP的療效，對血清甘油三酯的濃度、脂肪肝的療效，希望為復發性HLAP的預防提供一種新的臨床治療選擇。

1資料與方法

1.1一般資料患者選自本院2010年1月—201.4年9月復發性高脂血癥性胰腺炎患者，平均為住院期間證實存在脂肪肝，共45例。其中男31例，平均年齡（4943±1.689）歲；女1.4例，平均年齡（55.10±1.798）歲。起病時血清甘油三酯（1.822±673）mmol/L，按照CT評分分級標準及201.2亞特蘭大最新診斷標準均為非重癥胰腺炎（NSAP）[6]。

1.2治療方法

1.2.1研究方法所有患者入院后根據“中國急性胰腺炎診治指南”接受規范治療[7]；包括嚴格禁食，必要的胃腸減壓，早期體液復蘇，腸外營養，質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）抑制胃酸分泌，抗生素，胰液胰酶抑制劑抑制胰液分泌和胰酶活性，必要早期腸內營養。患者平均住院時間為（101.1± 626）d，出院時血清甘油三脂為391±075mmol/L，復查CT或是B超均未見胰腺假性囊腫、膿腫等并發癥。所有出院患者均要求低脂飲食，門診隨訪。隨訪患者分2組：A組：膽寧治療組23例，其中男1.6例，女7例，患者出院后予以膽寧片4片，tid，口服3月；B組：空白對照組22例，其中男1.5例，女6例。隨訪半年，觀察患者有無復發高脂血癥性胰腺炎，血清甘油三酯水平變化，血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶，以及脂肪肝影像學評分的在膽寧片治療前后的變化。

1.2.2統計學處理方法采用SPSS1.20統計軟件，計量數據用均數±標準差[HTSS]（x[TX-3/8]±s）表示，組間比較t檢驗，治療前后使用配對t檢測，P<005為差異有統計學意義。

2結果

2.1膽寧片對預防復發性HLAP的療效膽寧治療組患者隨訪半年僅有2例（870%）發作一次HLAP，再次入院治療；而空白對照組患者共有8例再次發作HLAP入院，平均發生HLAP為（1.50±076）次，膽寧片可以明顯減低復發性HLAP的發生率（P<005）。

2.2.2組治療后血清變化比較見表1。

2.3膽寧片對脂肪肝影像學評分變化脂肪肝按照輕中重度的分級，分別記為1、2、3分。膽寧片治療組的評分分別為（1.8±03），降為（08±03），效果顯著，差異具有統計學意義（P<005）。而空白對照組的評分為（1.7±05），隨訪終點時為（1.5±04），差異無統計學意義（P>005）。

3討論

HLAP臨床主要表現為無其他原因的血清高TG >1000mg/dL（1.1.3mmol/L）或乳糜血伴血清甘油三酯>500 mg/dL（565mmol/L）[7]，血及尿淀粉酶升高可不明顯，常合并脂肪肝、糖尿病、肥胖等，易復發；大多數人認為HLAP的結局與NHLAP無差別[8]，但HL是否加重AP病情仍然存在爭議。Balachandra等[9]在研究43例AP患者病因分析中得出HTG與重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）（APACHE II score ≥8分）的病情及并發癥無明顯相關性。相反的，Lloret Linares等[10]研究證實HLAP患者病情的嚴重程度（需要重癥監護，CRP>1.50mg/L，或Balthazar CT分級大于C級）高于NHLAP患者，但是疾病的嚴重程度與血清TG水平沒有明顯關系。Baranyai 等[11]研究證實相比于NHLAP，HLAP病情更為嚴重，更易發生壞死，敗血癥等并發癥，住院天數明顯延長。相關動物模型實驗[12]的組織學結果也提示HTG可加重AP的病程。總結以上實驗結果提示相比于NHLAP，HLAP病情要更為嚴重，治療上更為困難[13]。因此，臨床上對于 HLAP的預防與診治顯得尤為重要。

中藥治療急性胰腺炎已經有大量的臨床研究數據證實其療效確切，其具有通里攻下，消痞除滿之功效，同時還具有清熱解毒、活血涼血等功用。在急性胰腺炎的早期病程中可以排除胃腸積滯，清除腸道內的細菌和內毒素，保護腸道的機械和免疫屏障，減輕SIRS，減少MODS發生。“膽寧片”由大黃、虎杖、青皮、白茅根、陳皮、郁金、山楂等組成，起到疏肝利膽，清熱通下的功用。方中大黃有通下的作用，虎杖、青皮、白茅根、陳皮、郁金清熱瀉火，諸藥合用共奏疏肝瀉火通便之效。2007年Liu[14]曾經通過高效液譜儀（HPLC）偶聯電噴霧串聯質譜等方法對膽寧片的有效成分進行了分析，發現8種高效生物活性物質，分別為：橙皮素、金絲桃苷、白藜蘆醇、川陳皮素、姜黃素、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚。

臨床上對于慢性膽囊炎膽囊結石、便秘、脂肪肝、高脂血癥等療效較為顯著。2004年Fan[15]采用膽寧片治療232例非酒精性脂肪肝的多中心臨床研究發現，臨床短療程膽寧片治療非酒精性脂肪肝療效明確，對于血脂、ALT水平、血脂水平、脂肪肝有效率為858%、782%、396%及34%的緩解率；2005年的一項多中心隨機雙盲實驗發現[16]，相對于熊去氧膽酸的對照組而言，膽寧片對于非酒精性脂肪肝療效更為明確，可以緩解乏力、納差、肝功能、血脂及肝組織學病變；201.2年Ding[17]通過建立淤膽性肝損傷的大鼠模型，研究發現膽寧片具有顯著的劑量依賴性的護肝效應，推測其中的機制是減輕了肝內中性粒細胞浸潤及氧化應激。201.4年Ding[18]進一步實驗研究發現，膽寧片能夠顯著減弱多重耐藥相關蛋白2（Mrp2）的有效胞內移位，上調肝內代謝酶的mRNA 及蛋白的表達，如細胞色素P450 2b1（Cyp2b1）、尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶1A1（Ugt1a1））、膽鹽轉運因子（Bsep）等，結論指出膽寧片能夠通過調節肝內代謝酶及轉運因子的表達從而促進了膽鹽及膽色素的排泄。

結合上述研究，筆者推測通過膽寧片可以降低復發性高脂血癥性胰腺炎患者的血脂水平，改善脂肪肝脂肪胰腺的組織學病變程度，從而以減低復發性高脂血癥性胰腺炎的復發率。臨床實驗結果證實了筆者的推論，相對于空白對照組而言，膽寧片治療組不但顯著地減低了血清甘油三酯的水平，降低了肝酶學指標，大大改善了脂肪肝的B超評分，3月的短程膽寧片的口服治療也明顯減少了復發性高脂血癥性胰腺炎的復發率，療效明顯。當然，該研究病例數較少，有待進一步深入的基礎實驗及臨床研究來證實及推廣。[HJ22mm]

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