草酸艾司西酞普蘭聯合重復經顱磁刺激治療驚恐障礙＊

黃 璐，涂衛豐

驚恐障礙是經常出現的焦慮障礙之一，主要臨床表現為突發急性焦慮癥狀，過程中伴有突發性恐懼、瀕死體驗，身體處于運動性緊張狀態并有自主神經活動亢進［1］。患者在發作期往往會認為是心血管類疾病或其他急癥，通常首先至急診或其他相關科室就診而錯過最佳治療時間。

作為新近發展的物理治療措施之一，重復經顱磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS），已經被許多臨床隨機對照研究證實能夠改善抑郁癥患者的焦慮癥狀，也有臨床試驗證實其對焦慮障礙（廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙等）的治療作用［2-6］。該研究以2014年2月—2016年8月至筆者所在科就診的76例門診或住院患者為研究對象，觀察rTMS聯合草酸艾司西酞普蘭對驚恐障礙的療效以及安全性的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年2月—2016年8月就診于深圳市康寧醫院門急診，診斷為驚恐障礙的門診或住院患者。入組標準：（1）符合《精神障礙診斷與統計手冊（第 4 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM-IV） 驚恐障礙的診斷標準；（2）年齡18～60周歲且能理解各種問卷；（3）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）得分≥14分；（4）既往無任何藥物使用禁忌證，4周內未使用抗精神病藥物；（5）入組患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）頭部外傷史；（2）嚴重軀體疾病、癲癇或其他腦器質性疾病史；（3）精神活性物質接觸史或其他精神疾病史；（4）嚴重自殺傾向者；（5）妊娠或哺乳期女性患者。

共納入76例患者，使用隨機數字表將患者隨機分為對照組（單用草酸艾司西酞普蘭）和治療組（草酸艾司西酞普蘭聯合rTMS治療）；最終73例患者完成治療以及隨訪。對照組36例，其中男19例，女 17 例，平均年齡（34．61±7．85）歲；聯合治療組 37例，其中男 18 例，女 19 例，平均年齡（36．74±7．29）歲。兩組患者在性別構成比、年齡以及病程等一般資料方面差異比較無統計學意義 （F=1．107，P=0．632）。

該研究方案及知情同意書均由深圳市康寧醫院倫理委員會審核并獲批準。入組時已充分告知患者及家屬該研究的風險及受益，具體的研究計劃以及隨訪要求，患者表示理解并愿意入組，簽署知情同意書，由研究者和患者分別保存一份。在基線以及治療結束后均進行血常規、血生化（肝腎功、血糖以及電解質）及心電圖檢查。

1.2 方法 治療方法兩組在治療前經過1周清洗期；之后均給予草酸艾司西酞普蘭（商品名：來士普，楊森公司）治療，初始計量5 mg/d，3 d后調整為10 mg/d，2周內根據病情變化調整劑量10～20 mg，晨起飯后頓服。其中聯合治療組聯合rTMS治療。具體方法：患者平臥位，全身放松，由經過培訓的專業護士完成治療，采用經顱磁刺激儀（武漢依瑞德公司），將“8”字形線圈中心對于患者右側前額葉背外側皮質區域（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。設定治療參數如下：頻率1 Hz，刺激強度80%MT（靜息運動閾值），刺激間隔200 ms，治療脈沖數2400/d。治療 20 min/d，1次/d，連續治療 5 d、休息2 d，治療周期為4周。對照組僅予偽磁刺激治療，操作方法為在治療時將磁頭旋轉180°，背面貼于患者治療靶部位。治療期間對睡眠障礙患者短期合用苯二氮類藥物輔助睡眠，再次出現驚恐發作患者合用勞拉西泮處理；不得合用其余抗精神病藥物或者抗抑郁藥物。

療效評定在治療開始前 （基線期）和治療4、8周末，兩組均采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、驚恐發作次數變化表及副反應量表（TESS）對療效和不良反應進行評估。量表評定分別由筆者所在科通過一致性測評檢驗的兩名精神科主治醫師分別在安靜的隨訪診室內完成，評估時間大致為20 min。

療效評定：以治療前后HAMA減分率判斷療效：＞75%或者總分≤7分判為痊愈；50%～74%為顯效；25%～49%為進步；＜25%視為無效。總有效率=HAMA減分（痊愈+顯效+進步例數）/總例數×100%。

1.3 統計學分析 使用SPSS 18．0統計分析軟件。計量資料以百分數表示，計數資料描述為（±s）。計量資料采用t檢驗，計數資料比較使用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后有效率比較 治療8 w后，對兩組的治療結局使用有效率進行評價，其中聯合治療組總有效率為89．2%，對照組總有效率為86．1%，兩組比較差異無統計學意義（t=1．32，P=0．134）。 見表 1。

表1 兩組患者治療總有效率比較

2.2 HAMA評分比較 治療前治療組與對照組HAMA評分無顯著差異（P=0．421）。兩組于治療后2 w、4 w末進行的HAMA評分均有統計學意義（χ2=5．69，P=0．023；χ2=6．18，P ＜0．013）， 但 是 第 8 周HAMA評分兩組差異無統計學意義。見表2。

表2 兩組患者HAMA評分比較

2.3 驚恐發作次數比較 治療組與對照組在治療前驚恐發作次數無統計學意義（t=0．618，P=0．087）；2組于治療后2 w驚恐發作次數比較有統計學意義（t=4．21，P=0．031），4 w 以及 8 w 末驚恐發作次數無統計學意義。見表3。

表3 兩組患者驚恐發作次數比較

2.4 兩組藥物劑量以及不良反應比較 8 w時統計草酸艾司西酞普蘭用量，治療組為（12．83±4．28） mg/d，對照組為（17．28±6．31）mg/d，兩組差異有統計學意義（t=4．85，P=0．021）。 治療組出現的不良反應主要為惡心、嘔吐、頭痛、焦慮以及腹瀉，共12例，比例為32．4%；對照組出現的不良反應主要為惡心、嘔吐、頭痛、口干以及便秘、腹瀉，共21例，比例為58．3%。兩組在第2周TESS評分無統計學意義，在治療 4、8 w 后 TESS 評分有統計學意義（χ2=5．12，P=0．011；χ2=4．28，P=0．020）。上述不良反應患者均報道可耐受、不需要特殊處置。治療前后兩組患者血常規、肝腎功、電解質以及心電圖檢測結果未發現明顯異常。

3 討論

驚恐障礙又稱急性焦慮發作，是最常見的焦慮性神經癥之一，由于其臨床表現的特殊性，常常被誤診為心臟系統疾病而得不到及時治療，給患者帶來莫大的痛苦及負擔。而且驚恐障礙往往與抑郁癥、物質濫用等共病，此類患者職業、社會功能往往受損更加嚴重，臨床預后往往不良。

在驚恐障礙治療早期，快速緩解患者癥狀對治療效果十分重要。目前使用的SSRI、SNRI等藥物雖然抗焦慮作用明確，但是起效往往需要2 w或者更長時間［7］。 因此臨床中通常使用苯二氮類藥物以快速控制急性焦慮癥狀、從而增加患者治療信心，但是此類藥物存在的鎮靜、催眠、肌松以及藥物依賴等不良反應影響其長期臨床使用。

rTMS是一種非侵入式物理治療手段，具有不良反應少、患者耐受性好以及輔助治療效果確切的優點，已經被用于重度抑郁障礙、精神分裂癥以及焦慮譜系障礙疾病的輔助治療［8-11］。該研究結果提示，聯合治療與單純使用草酸艾司西酞普蘭相比，雖然在治療8 w后治療有效率、急性焦慮發作次數、HAMA評分未有明顯差異，但是在治療2、4 w后，治療組HAMA評分、急性焦慮發作次數均明顯低于對照組，說明rTMS縮短了草酸艾司西酞普蘭的應答時間。兩組TESS評分存在統計學差異，說明rTMS聯合治療降低了藥物不良反應的發生，提高了治療安全性。以往研究提示草酸艾司西酞普蘭抗焦慮作用存在劑量依賴性，該研究發現治療組草酸艾司西酞普蘭的劑量明顯低于對照組，提示rTMS減少了草酸艾司西酞普蘭的用量，從而減少不良反應的發生［12］。

以上結果提示rTMS聯合草酸艾司西酞普蘭能夠提高藥物療效，縮短藥物起效時間，減少藥物的不良反應，從而更好地發揮作用；可能是未來臨床治療驚恐發作的潛在選擇治療模式。目前研究認為調節神經遞質水平是rTMS發揮作用的重要機制之一，而驚恐障礙的生理機制也與五羥色胺、去甲腎上腺素等密切有關，因此rTMS可能通過調節上述神經遞質水平發揮抗焦慮作用，但是該研究并未對rTMS作用機制進行深入探討。

綜上所述，rTMS聯合草酸艾司西酞普蘭治療驚恐障礙起效快于單純藥物治療，而且患者不良反應減少、耐受性增高；適用于驚恐障礙患者的臨床優化治療。

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