癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性腦卒中再發的危險因素和治療策略

陳蓓蕾，黃　敏，李　軍，李曉波，徐　運，徐　俊

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癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性腦卒中再發的危險因素和治療策略

陳蓓蕾1，黃敏1，李軍1，李曉波1，徐運2，徐俊1

目的評估癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性腦卒中再發相關的危險因素，指導臨床預防和治療策略的制定。方法隨訪219例癥狀性頸動脈狹窄患者，給予規范化內科治療，采集患者臨床數據進行多因素回歸分析、Kaplan-Meier曲線、危險比和比值比(95%可信度區間)等統計分析。結果年齡(P= 0.024)、吸煙(P=0.049)、未接受他汀類藥物治療(P= 0.001)、SBP(P= 0.001)、FBG(P= 0.022)、頸動脈不穩定斑塊(P<0.001)和頸動脈重度狹窄(P=0.023)與缺血性腦卒中的再發相關。結論年齡、吸煙、未接受他汀類藥物治療、SBP、FBG、頸動脈不穩定斑塊和頸動脈重度狹窄是癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性腦卒中再發的相關危險因素。戒煙、他汀類藥物治療、控制SBP和FBG有助于降低癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性腦卒中的再發風險。

癥狀性頸動脈狹窄;缺血性腦卒中再發；危險因素；不穩定斑塊

腦卒中已成為我國國民第一位的死亡原因，每年約有250萬人新發腦卒中，160萬人死于腦卒中[1]。與無癥狀頸動脈狹窄相比，癥狀性頸動脈狹窄與缺血性腦卒中關系更為密切[2]。癥狀性頸動脈狹窄是指患者在過去的6個月內，發生過與狹窄血管相關的短暫性或持續的同側大腦半球或視網膜功能缺損[2]。

研究顯示，癥狀性頸動脈狹窄患者易于再發缺血性腦卒中，尤其在首次癥狀發生后的14 d內，再卒中風險極高[3]。因而明確癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性腦卒中再發的相關危險因素并給予積極的治療，將有利于改善該類患者的疾病預后，降低腦卒中風險。

1　材料和方法

1.1研究對象本研究通過頸部血管超聲篩選出從2011年1月-2014年6月間我院收住院的癥狀性頸動脈狹窄患者219例，通過多模式高分辨率MRI成像進一步分析血管狹窄程度及斑塊結構后連續入組。

入組標準包括：(1)頸部血管彩超發現單個的由于動脈粥樣硬化斑塊導致的>50%的頸動脈狹窄；(2)有短暫的或持續的與頸動脈狹窄有關的同側神經功能缺損：如面部和/或肢體的麻木和/或乏力、一過性黑矇、失語或構音障礙；(3)發病3 d內就診；(4)排除心房顫動、頸動脈夾層、同側相關顱內動脈狹窄或閉塞、血管炎及凝血功能異常疾病；(5)由于患者或家屬拒絕、手術禁忌證以及腦卒中后持續的嚴重的神經功能缺損而未接受CEA手術或頸動脈支架手術(carotid artery stenting,CAS)；(6)知情同意。該研究得到倫理委員會的認可和通過(倫理審查號：2011035)。

1.2方法

1.2.1MRI對頸動脈狹窄程度及斑塊穩定性分析NASCET法計算患者的頸動脈狹窄程度：狹窄率=(1-最狹窄處管腔的直徑/狹窄遠端正常血管的直徑)×100%[4]。其中血管狹窄50%～69%的為中度狹窄；血管狹窄70%～99%的為重度狹窄。MRI斑塊結構分型參照以往標準[5]。

1.2.2規范化內科治療隨訪期內，由有經驗的神經科醫生根據患者基礎疾病指導患者接受抗血小板聚集、他汀類藥物、控制血壓、血糖等治療，健康管理師給予患者戒煙、控制飲酒、飲食及鍛煉等健康指導。

1.2.3研究對象隨訪及數據采集對上述患者進行跟蹤隨訪6 m，在入組時患者根據頸動脈斑塊穩定性以及血管狹窄程度進行分組：(1)穩定斑塊構成的頸動脈中度狹窄；(2)穩定斑塊構成的頸動脈重度狹窄；(3)不穩定斑塊構成的頸動脈中度狹窄；(4)不穩定斑塊構成的頸動脈重度狹窄。入組后每半月一次門診隨訪，對于在隨訪期內發生終點事件的患者，指導其于發病當天來院就診，同時采集患者的吸煙、飲酒狀態、抗血小板聚集藥物治療、他汀類藥物治療、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、收縮壓(systolic diastolic blood pressure，SBP)、空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、脂蛋白a(lipoprotein a，LPa)以及纖維蛋白原(Fibrinogen，FIB)等數據。對于隨訪期內未發生終點事件的患者，于6個月隨訪期結束時采集上述臨床數據。結合患者入組時采集的吸煙、他汀類藥物治療、SBP和FEG等相關臨床數據，進行下一步分析。

1.2.4研究終點事件本研究的終點事件為發生與頸動脈狹窄有關的同側新發腦梗死，符合大動脈粥樣硬化性腦梗死的特點。具備持續的神經系統功能缺損以及相應部位頭部MRI確認的新發梗死病灶的患者診斷為新發腦梗死。

2　研究結果

2.1隨訪結果9例患者在隨訪過程中脫落：其中4例患者住在農村或其他城市，未能回院完成門診；3例患者更換了電話號碼，未能再聯系；2例患者因心臟、肺部疾病死亡。完成隨訪的210例患者中，男性163例，女性47例，平均年齡(71.2+10.0)歲。其中62例患者因為消化道、皮膚、牙齦出血或經濟原因未接受抗血小板聚集治療，61例患者因為肝功能損害、肌酶譜增高或經濟原因未接受他汀類治療。

2.2血管狹窄程度及斑塊穩定性對缺血性腦卒中再發的影響Kaplan-Meier曲線顯示再發腦卒中的風險由高到低依次為：不穩定斑塊-重度狹窄患者、不穩定斑塊-中度狹窄患者、穩定斑塊-重度狹窄患者和穩定斑塊-中度狹窄患者。與穩定斑塊患者相比，不穩定斑塊患者具有2.5倍(95%CI,1.8～3.6)的再卒中危險比。與頸動脈中度狹窄的患者相比，頸動脈重度狹窄的患者具有1.5倍(95%CI,1.1～2.0)的再卒中危險比(見表1)。與穩定斑塊構成的頸動脈中度狹窄的患者相比，穩定斑塊構成的頸動脈重度狹窄的患者的再卒中危險比為3.2(95%CI,1.5～6.9);不穩定斑塊構成的頸動脈中度狹窄的患者的再卒中危險比為4.7(95%CI,2.3～9.6);不穩定斑塊構成的頸動脈重度狹窄患者的再卒中危險比為5.5(95%CI,2.7～11.2)(見表1)。

2.3癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性腦卒中再發的相關危險因素單因素回歸分析顯示：年齡(P= 0.049)、吸煙(P<0.001)、未接受他汀類藥物治療(P<0.001)、SBP(P<0.001)、DBP(P<0.001)、FBG(P<0.001)、TG(=0.015)、TC(P<0.001)、LDL(P<0.001)、LPa(P=0.020)、頸動脈不穩定斑塊(P<0.001)和頸動脈重度狹窄(P=0.004)具有統計學意義(見表2)。進一步將這些因素帶入多因素回歸分析，顯示年齡(P= 0.024)、吸煙(P=0.049)、未接受他汀類藥物治療(P=0.001)、SBP(P=0.001)、FBG(P=0.022)、頸動脈不穩定斑塊(P<0.001)和頸動脈重度狹窄(P=0.023,具有統計學意義(見表2)。

2.4不同治療手段對缺血性腦卒中再發的預防作用與不吸煙的患者相比，隨訪前吸煙的患者具有1.7倍(95%CI,1.3～2.3)的再發缺血性腦卒中的危險比。與接受他汀類藥物治療的患者相比，隨訪前未接受他汀類藥物治療的患者具有2.8倍(95%CI,1.8～4.3)的再發缺血性腦卒中的危險比。與SBP<140 mmHg的患者相比，隨訪前SBP>140 mmHg的患者具有1.7倍(95%CI,1.2～2.5)的再發缺血性腦卒中的危險比。與FBG<6.1 mmol/L的患者相比，隨訪前FBG>6.1 mmol/L的患者具有2.4倍(95%CI,1.7～3.5)的再發缺血性腦卒中的危險比(見表3)。

表1　各組患者缺血性腦卒中再發風險比較

表2　癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性腦卒中再發相關危險因素分析

數據以平均數+標準差或例數(n)表示；OR:比值比

表3　不同治療對缺血性腦卒中再發的預防作用

n:例數；RR:危險比;CI:可信度區間

3　討　論

以往的研究顯示，頸動脈狹窄程度對頸動脈狹窄患者預后的影響因人種和環境而異。與白種人不同，在亞洲人群中，頸動脈狹窄并非顱內大血管閉塞性腦梗死的獨立危險因素[6]，斑塊的穩定性在頸動脈狹窄患者腦卒中發生的過程中發揮了更大的作用[7]。研究顯示，在癥狀性頸動脈狹窄患者中，頸動脈不穩定斑塊與缺血性腦卒中的再發密切相關[8]。我們發現，重度狹窄的患者腦卒中再發風險比高于中度狹窄患者，而與穩定斑塊患者相比，不穩定斑塊患者腦卒中再發風險比更高。與穩定斑塊構成的頸動脈中度狹窄的患者相比，不穩定斑塊構成的頸動脈中度狹窄的患者腦卒中再發危險比明顯高于穩定斑塊構成的頸動脈重度狹窄的患者。從而提示，在癥狀性頸動脈狹窄患者中斑塊的穩定性比血管狹窄的作用更為顯著，不穩定斑塊構成的癥狀性頸動脈中度以上狹窄預示著未來缺血性腦卒中的再發。

Singh等的研究顯示，具有不穩定斑塊的頸動脈狹窄患者在首次癥狀發生后6個月內，缺血性腦卒中再發的風險高達63.1%[9]。我們也發現，即使經過6個月的內科治療和健康指導，具有不穩定斑塊的頸動脈重度狹窄患者腦卒中再發風險為73.1%;中度狹窄患者腦卒中再發風險為61.7%，提示具有不穩定斑塊的癥狀性頸動脈狹窄患者再發缺血性腦卒中的風險極高，需要積極的手術治療。然而，即使在最早開展頸動脈內膜剝脫手術的歐洲，目前也只有少數的患者在推薦時間內接受了手術治療[10]。因而，在手術開展之前，以及針對那些不能或不愿接受血管內治療的患者，通過藥物和危險因素控制等方式減少缺血性腦卒中事件的再發就顯得尤為重要。

在我們的研究顯示的與癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性腦卒中再發相關的危險因素中，可控的因素包括：吸煙、他汀類藥物治療、SBP和FBG的控制。吸煙作為不良生活方式之一，與缺血性腦卒中密切相關，戒煙有益于缺血性腦卒中患者的二級預防[11]。他汀可有效降低患者膽固醇和LDL、減輕斑塊內炎癥反應、減輕頸動脈內膜的厚度；小劑量他汀類藥物治療即可降低腦卒中患者再卒中、TIA和死亡的風險[12]；初次腦卒中患者出院時建議其服用他汀類藥物治療,可降低患者十年內再發腦卒中的風險，提高患者的生存率；SBP低于130 mmHg和高于150 mmHg都增加了患者再卒中的風險[13]，高血壓患者血壓每降低10/5 mmHg，缺血性腦卒中再發風險也隨之下降。我們的研究發現，患者在入組前，也就是首次癥狀發生以前，及早的戒煙、接受他汀類藥物治療、控制SBP和FBG，可有效地降低缺血性腦卒中再發的風險。由于阿司匹林作為抗血小板治療的有效藥物，價格低廉，在中國患者中易于被接受，因而本研究的研究對象中接受抗血小板聚集治療的比例較高，未發現兩組間統計學差異，但并不能因此否定抗血小板聚集治療在癥狀性頸動脈狹窄患者中預防缺血性腦卒中再發的作用。抗血小板聚集治療作為經過多宗大型臨床試驗驗證以及指南推薦的缺血性腦卒中再發有效二級預防手段，應該得到進一步推廣和應用[14]。

根據上述研究結果，我們建議采用一些新的治療策略預防癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性腦卒中的再發。雖然最新的美國指南強烈推薦非侵入性檢查提示>70%的癥狀性頸動脈狹窄患者進行CEA手術[14]，指南同時也推薦對>50%的癥狀性頸動脈狹窄患者選擇性的進行CEA手術，這一觀點也與近年來發布的歐洲指南一致[15]。我們的研究發現，在所研究的中國人群中，不穩定斑塊構成的中度頸動脈狹窄的患者腦卒中再發風險高于穩定斑塊構成的重度頸動脈狹窄的患者，從而證實了在該類患者中實施CEA手術的必要性。在不愿意接受手術治療、存在手術禁忌證以及等待手術治療的癥狀性頸動脈狹窄患者中，應強調他汀類藥物的使用，指導患者合理控制SBP、FBG以及戒煙，從而控制頸動脈不穩定斑塊形成的各種危險因素，增加頸動脈斑塊的穩定性，降低缺血性腦卒中的再發風險。

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Risk factors and managements of stroke recurrence in patients with symptomatic carotid stenoses

CHENBeilei,HUANGMin,LIJun,etal.

(DepartmentofNeurology,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou225009,China)

ObjectiveTo identify risk factors of ischemic stroke recurrence in patients with symptomatic carotid stenosis for the purpose of preventions and clinical managements.Methods219 patients with symptomatic carotid stenoses accepted standard medical therapy and were followed up for 6 months.Clinical data of these patients were collected to perform such statistic analyses as multiple regression analysis,Kaplan-Meier curves,risk ratio (RR) and odds ratio(OR).ResultsAge(P= 0.024),smoking(P= 0.049),therapy without statin(P=0.001),SBP(P=0.001),FBG level(P=0.022),unstable plaque(P<0.001) and severe stenosis(P=0.023) were significant in the statistic analyses.ConclusionAge,smoking,therapy without statin,SBP,FBG level,unstable plaque and severe stenosis were related risk factors of stroke recurrence in patients with symptomatic carotid stenosis.Smoking cessation,statin therapy and control of SBP and FBG would be benefit in reducing the incidence of stroke recurrence in these patients.

Symptomatic carotid stenosis;Ischemic stroke recurrence;Risk factors;Unstable plaques

1003-2754(2016)02-0131-04

2015-12-07；

2016-01-29

揚州市科技局資助項目(YZ2011102)

(1.揚州大學臨床醫學院神經內科，江蘇 揚州 225001；2.南京大學附屬鼓樓醫院神經內科，江蘇 南京 210008)

徐俊，E-mail:chenbeilei1301@126.com

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