萬古霉素血藥濃度監測和腎毒性及臨床療效關系的研究

蔡云東，費愛華

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院，上海 200092)

?

萬古霉素血藥濃度監測和腎毒性及臨床療效關系的研究

蔡云東，費愛華

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院，上海 200092)

目的探討萬古霉素血藥濃度與腎毒性之間的關系，對患者預后的影響及增加腎毒性的危險因素。方法選擇符合標準的住院期間靜脈用萬古霉素且監測血藥濃度的患者105例，收集患者性別、年齡、感染部位、科室分布情況、病原學檢查情況等資料，統計萬古霉素谷濃度、峰濃度及不同谷濃度下腎毒性發生率；根據萬古霉素用藥期間是否出現腎毒性分為腎損傷組與非損傷組，比較2組萬古霉素谷濃度、峰濃度，用藥前后血肌酐值、肌酐清除率，合并疾病情況，同時使用抗生素及其他藥物情況。結果105例患者共行血藥濃度監測125例次，谷濃度<20 mg/L與≥20 mg/L的腎毒性發生率分別為7.57%和46.15%，二者比較差異有統計學意義(P<0.05)。腎損傷組的谷濃度中位數達26.1 mg/L,非損傷組中位數13.2 mg/L，腎損傷組明顯高于非損傷組(P<0.05)；腎損傷組合并糖尿病比例和使用升壓藥比例均明顯高于非損傷組(P均<0.05)。革蘭陽性菌感染者40例經萬古霉素治療后，臨床有效率為57.5%；細菌學清除率32.5%，未清除率20%，病原菌轉為革蘭陰性菌3例，未復查16例。結論高的萬古霉素谷濃度可增加腎毒性的風險，谷濃度≥20 mg/L腎毒性發生率明顯增加；若患者合并糖尿病或使用升壓藥，將增加腎毒性的風險。

萬古霉素；腎毒性；谷濃度

萬古霉素(Vancomysin)主要通過破壞細菌細胞壁肽聚糖的合成發揮作用，尤其對革蘭陽性菌及對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)感染具有較好的療效[1]。該藥具有一定的腎毒性、耳毒性，個體差異較大，且治療指數小[2]，合理應用萬古霉素使血藥濃度維持在安全有效的范圍內，必須有效地監測萬古霉素血藥濃度，以制定個體化給藥方案。研究證實萬古霉素對金葡菌的藥效與曲線下面積(area under concentration-time curve，AUC)與最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)比值(AUC/MIC)有關[3]，谷濃度作為AUC的替代指標，是監測萬古霉素血藥濃度最準確和實用的方法。美國醫院藥師協會、美國感染疾病協會和美國感染病藥師協會2009年發布了“成人萬古霉素治療藥物監測指南”，治療谷濃度從5～10 mg/L 提高到10～20 mg/L，但同時該指南也指出，萬古霉素谷濃度維持在15～20 mg/L的安全性有待進一步研究[4-5]。本研究通過采用回顧性研究方法，探討萬古霉素血藥濃度與腎毒性之間的關系，對患者預后的影響及增加腎毒性的危險因素，以指導臨床用藥。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇新華醫院2013年7月1日—2015年8月31日住院期間靜脈用萬古霉素且監測血藥濃度的患者105例，均符合以下標準： ①年齡≥18歲；②接受過靜脈萬古霉素抗感染治療≥72 h；③監測萬古霉素血藥濃度。排除孕產婦者；萬古霉素使用<72 h者；血液透析、腹膜透析者；信息資料不全或無法收集資料者。腎毒性判定標準[6]：比基礎肌酐水平上升44.2 μmol/L或1.5～2倍；患者在起始用藥至結束后72 h內，滿足上述腎損傷標準至少2 d。根據萬古霉素用藥期間是否出現腎毒性分為腎損傷組與非損傷組。

1.2研究方法收集患者性別、年齡、感染部位、科室分布情況、病原學檢查情況等資料，統計萬古霉素谷濃度、峰濃度及不同谷濃度下腎毒性發生率；比較腎損傷組與非損傷組萬古霉素谷濃度、峰濃度，用藥前及用藥5～7 d后血肌酐值、肌酐清除率，合并疾病情況，同時使用抗生素及其他藥物情況。

1.3療效判定標準根據衛生部頒發的《抗菌藥物臨床試驗指導原則》判定療效：①臨床療效。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查均恢復正常；顯效：上述4項中有1項未完全恢復正常；進步：用藥后病情有所好轉；無效：用藥72 h后病情無明顯進步或有加重。痊愈、顯效和進步總稱為臨床有效。②細菌學療效。清除：治療結束時培養陰性；未清除：治療結束時培養仍陽性；替換：治療結束時原致病菌消失，但培養出新的致病菌。

1.4統計學方法數據分析采用SPSS 19.0軟件包進行。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1患者基本情況本組男72例(68.57%)，女33例(31.43%)；年齡(69.0±17.0)歲，其中<60歲者26例(24.76%)，≥60歲者79例(75.24%)。ICU：急診科21例，心胸外科8例，外科3例，老年科2例，神經外科1例；非ICU：急診科36例，心胸外科9例，神經外科8例，骨科6例，呼吸內科2例，其他科室9例。

2.2患者感染部位肺部感染64例(60.95%)，尿路感染12例(11.43%)，皮膚軟組織感染8例(7.62%)，中樞感染5例(4.76%)，關節腔感染2例(1.90%)，肝膿腫2例(1.90%)，腸道感染2例(1.90%)，感染性心內膜炎2例(1.90%)，膽囊炎1例(0.95%)，導管相關感染1例(0.95%)，合并感染13例(12.38%)。肺部感染所占比例最高，其次為尿路感染。

2.3患者病原學檢查105例患者中有25例未檢出病原菌；余80例共檢出病原菌109株，其中革蘭陽性菌59株(54.13%)，以MRSA感染為主，藥敏試驗提示均敏感，MIC<0.5 μg/mL 11株(18.64%)，MIC 1 μg/mL 43株(72.88%)，MIC 2 μg/mL 5株(8.47%)。105例患者病原學檢查結果見表1。

表1　病原學檢查結果

2.4萬古霉素血藥濃度與腎毒性關系本研究105例患者行萬古霉素谷濃度監測125例次，峰濃度監測122例次。萬古霉素谷濃度為(17.2 ±0.2)mg/L，峰濃度為(33.4±16.6)mg/L。行2次以上監測者占19.05%(19例)，首次監測血藥濃度過高、過低者分別占49.52%(52例)及29.52%(31例)。谷濃度<10 mg/L、10～20 mg/L、>20～30 mg/L、≥30 mg/L腎毒性發生率分別為4.0%(1/25)，9.76%(4/41)，42.86%(15/35)和75.00%(3/4)。谷濃度<20 mg/L與≥20 mg/L的腎毒性發生率分別7.57%(5/66)和46.15%(18/39)，二者比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5腎損傷組和非損傷組萬古霉素谷濃度、峰濃度及用藥前后血肌酐值、肌酐清除率比較2組年齡及用藥前血肌酐值、肌酐清除率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；腎損傷組用藥后血肌酐值顯著高于非損傷組(P<0.05)，肌酐清除率明顯低于非損傷組(P<0.05)；腎損傷組的萬古霉素谷濃度和峰濃度均顯著高于非損傷組(P均<0.05)。見表2。

2.6腎損傷組和非損傷組合并疾病及聯合用藥情況腎損傷組合并糖尿病比例和使用升壓藥比例均明顯高于非損傷組(P均<0.05)；2組合并高血壓及惡性腫瘤比例，使用抗生素、利尿劑、他汀類及ACEI/ARB藥物比例比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

2.7革蘭陽性菌感染者萬古霉素治療療效40例證實革蘭陽性菌感染者經萬古霉素治療后臨床有效23例(57.5%)，無效17例(42.5%)；細菌學清除13例(32.5%)，未清除8例(20%),病原菌轉為革蘭陰性菌者3例，未復查者16例。

表2　腎損傷組和非損傷組萬古霉素谷濃度、峰濃度及 用藥前后血肌酐值、肌酐清除率比較

表3　腎損傷組和非損傷組合并疾病及 聯合用藥情況　例(%)

注：ACEI為血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB為血管緊張素受體拮抗劑。

3　討　　論

本研究中，血藥濃度送檢率前3位的是急診科、心胸外科和神經外科，占總數的79.05%；有55.28%的標本來源于急診科，提示較高的送檢率可能與急診科收治的患者年齡較大、基礎疾病較多、腎毒性風險較高等特點有關。總病例中年齡≥60歲者占75.24%，提示我院對老年人使用萬古霉素的安全性比較重視，也符合了美國感染病學會(IDSA)發表的《成人金黃色葡萄球菌(金葡菌)感染萬古霉素治療與監測實踐指南》建議常規檢測TDM的適應證[7]。谷濃度10～20 mg/L者占44.0%，說明我院使用萬古霉素的患者仍有一半以上未能達到指南推薦要求，提示加強血藥濃度監測的必要性。總病例中行2次以上監測者占19.05%，首次監測血藥濃度過高、過低者分別占49.52%及29.52%，經調整萬古霉素劑量后復測谷濃度，有50%的患者達到推薦濃度范圍，說明通過血藥濃度監測，及時調節萬古霉素劑量及時間間隔，可達到推薦的濃度范圍。Rybak[8]認為萬古霉素谷濃度為4～5倍MIC時有較好的細菌清除率。2006年臨床實驗室標準化協會(Clinical and Laboratory Standard Institute，CLSI)修改了萬古霉素對金葡菌的MIC折點：敏感從≤4 μg/mL降為≤2 μg/mL[9]。本研究共檢出病原菌109株，其中革蘭陽性菌59株，以MRSA感染為主，藥敏試驗MIC均≤2 μg/mL，說明我院對于革蘭陽性菌感染尤其MRSA感染，萬古霉素作為首選抗生素，用藥期間及用藥后均未發現耐藥情況及MIC上升趨勢。

萬古霉素對葡萄球菌屬細菌抗生素后效應為1～2 h[10]，應用劑量過高反而會增加毒副作用。2009年發布的“成人萬古霉素治療藥物監測指南”指出血藥谷濃度維持在15～20 mg/L的安全性資料有限[3-4]。本研究中谷濃度<20 mg/L與≥20 mg/L的腎毒性發生率分別為7.57%和46.15%，腎損傷組的萬古霉素血藥濃度顯著高于非損傷組。可見高的萬古霉素谷濃度會增加腎毒性風險，隨著谷濃度的升高，腎毒性的發生率有升高趨勢，尤其谷濃度≥20 mg/L的患者，腎毒性明顯增加。有研究表明，萬古霉素腎毒性發生率與聯用血管升壓藥、利尿劑、氨基糖苷類抗生素等藥物，合并惡性腫瘤、糖尿病及患者的年齡、體質量、體質狀況等相關[11]。本研究中腎損傷組合并糖尿病比例、升壓藥使用比例均明顯高于非損傷組，提示患有糖尿病或使用血管升壓藥可增加腎毒性的風險，可能與糖尿病患者感染不易控制及腎功能可能受到影響有關；對于使用血管升壓藥的患者，提示自身循環支持能力較差，各臟器灌注不足，藥物易在體內蓄積，易增加腎臟負擔，提醒臨床醫師此類患者需加強對腎功能監測。而2組合并高血壓、惡性腫瘤比例，聯合應用抗生素、他汀類及ACEI/ARB藥物比例比較差異均無統計學意義，與文獻[3]相關報道不符，可能因本研究樣本量小、合并藥物使用的劑量及時間不同、相關疾病嚴重程度不同有關，但臨床上仍需關注此類患者。本研究中達到細菌學清除占32.5%，未清除占20%，臨床有效占57.5%，提示由于影響萬古霉素臨床療效因素較多，個體差異大，臨床上容易療效不佳。

綜上所述，萬古霉素已廣泛用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和其他革蘭陽性菌感染，應加強監測血藥濃度，綜合分析多方面因素，特別是老年人、合并糖尿病者、聯合使用升壓藥物者，應適當調整給藥方案，以提高療效并盡可能減少不良反應的發生。但本研究是單中心回顧性研究，存在樣本量不夠大、不能準確反映人群情況，入選者為成人，且未涉及血液透析者及孕產婦，對此類患者并無指導意義等不足，有待今后對萬古霉素安全使用進一步研究。

[1]Levine DP. Vancomycin：A history[J]. Clin Infect Dis，2006，42 (Suppl 1):S5-12

[2]Vandecasteele SJ,De Bacquer D,De Vriese AS. Implementation of a dose calculator for vancomycin to achieve target trough levels of 15-20 microg/mL in persons undergoing hemodialysis[J]. Clin Infect Dis，2011，53(2):124-129[3]Moise-Broder PA,Forrest A,Birmingham MC，et al. Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials in patients with Staphylococcus aureus lower respiratory tract infections[J]. Clin Pharmacokinet，2004，43(13):925-942

[4]Rybak M,Lomaestro B, Rotschafer JC，et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J]. Am J Health Syst Pharm，2009，66(10):887

[5]Cervera C，Castaeda X，de la Maria CG，et al. Effect of vancomycinminimal inhibitory concentration on the outcome of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus endocarditis[J]. Clin Infect Dis，2014，58(12):1668-1675

[6]Mehta RL,Kellum JA,Shah SV,et al. Acute KidneyInjury Network:Acute kidney injury network:report of an initiative to improve outcomes inacute kidney injury[J]. Crit Care， 2007， 11(2):R31

[7]Liu C,Bayer A,Cosgrove SE，et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary[J]. Clin Infect Dis， 2011，52(3):285-292

[8]Rybak MJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin[J]. Clin Infect Dis， 2006，42 (Suppl 1):S35-39

[9]Tenover FC,Moellering RC Jr. The rationale for revising the Clinical and Laboratory Standards Institute vancomycin minimal inhibitory concentration interpretive criteria for Staphylococcus aureus[J]. Clin Infect Dis，2007，44(9):1208-1215

[10] 汪復，張嬰元． 實用抗感染治療學[M]． 北京：人民衛生出版社，2004：3-75

[11] Minejima E，Choi J，Beringer P，et al. Applying new diagnostic criteria for acute kidney injury to facilitate early identification of nephrotoxicity in vancomycin-treated patients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2011，55(7)：3278-3283

Analysis the relationship between vancomycin serum concentration and nephrotoxicity or clinical efficiency

CAI Yundong，FEI Aihua

Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine

Objective It is to explore the relationship between vancomycin blood concentration and nephrotoxicity, effect on prognosis of patients, and the risk factors for nephrotoxicity. Methods 105 patients according to standard who were treated with vancomycin by intravenous medication during hospitalization and accepted blood concentration determination were selected, their data included age, gender, infection site, department distribution and etiological examination were collected, valley concentration and peak concentration of vancomycin and the occurrence rate of nephrotoxicity were counted. The patients were divided into renal damage group and nonrenal damage group according whether having nephrotoxicity or not during treatment. Valley concentration and peak concentration of vancomycin, serum creatinine (SCr), creatinine clearance(Ccr), the disease complicated and medication of antibiotics or other drugs between the two groups were compared. Results There were 125 cases of 105 patients who were monitored vancomycin in the hospital. The occurrence rates of renal toxicity of valley concentration <20 mg/L and ≥20 mg/L were 7.57% and 46.15% respectively, the difference was statistically significant(P<0.05). Median concentration up to 26.1mg/L in nephrotoxicity group, which was higher than the concentration which was up to 13.2mg/L in non-nephrotoxicity group. The proportion of complicating diabetes and medication with vasopressors in nephrotoxicity group was statistically higher than that in non-nephrotoxicity group. The clinical effective rate was 57.5%, the rate of bacteria clearance was 32.5%, no clearance rate was 20% in 40 patients with gram positive bacterial infection in which 3 patients' infection transform to negative injection, 16 patients had no reexamination. Conclusion High vancomycin serum concentration increases the risk of nephrotoxicity, when the concentration was more than 20 mg/L, the incidence of nephrotoxicity significantly increased. complicating with diabetes or the medication of vasopressors will increase the risk of nephrotoxicity.

vancomycin ; nephrotoxicity; trough concentration;

蔡云東，男，在讀碩士，研究方向為膿毒血癥。

費愛華，E-mail:feiaihua@medmail.com.cn

上海市科學技術委員會基金項目(13ZR1426500)；2013—2014年度國家臨床重點專科建設項目

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.29.003

R969

A

1008-8849(2016)29-3199-04

2016-04-30