術(shù)前新輔助化療對局部進展期賁門癌治療效果的影響研究

呂會來，張　麗，溫士旺，李　勇，張月峰，田子強

(1. 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院，河北 石家莊 050091；2. 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

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術(shù)前新輔助化療對局部進展期賁門癌治療效果的影響研究

呂會來1，張麗2，溫士旺1，李勇1，張月峰1，田子強1

(1. 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院，河北 石家莊 050091；2. 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

目的探討新輔助化療在手術(shù)治療局部進展期賁門癌中的意義。方法回顧性分析172例行手術(shù)治療的局部進展期賁門癌患者資料，其中90例行新輔助化療+手術(shù)治療作為CT-S組，82例行常規(guī)手術(shù)治療作為S組，評價新輔助化療療效，比較2組圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)根治性切除率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及術(shù)后生存率。結(jié)果CT-S組的化療總有效率為60%(54/90)；2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；CT-S組腫瘤根治性切除率明顯高于S組(P<0.05)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于S組(P<0.05)，1,3,5年生存率均明顯高于S組(P均<0.05)。結(jié)論局部進展期賁門癌患者術(shù)前行新輔助化療能提高患者的根治切除率及生存率，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。

局部進展期賁門癌；新輔助化療；手術(shù)治療

賁門癌是消化道常見的惡性腫瘤，雖然診斷和治療方法在不斷改進，但其預后仍然很差。2000年WHO提出胃食管結(jié)合部腺癌概念代替賁門腺癌,本文仍沿用傳統(tǒng)賁門癌概念。到目前為止，外科手術(shù)仍是治療賁門癌及延長患者生命最有效的方法，但術(shù)后長期生存率仍難以滿意，其中術(shù)后復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，是患者術(shù)后死亡的主要原因[1]，而復發(fā)的主要原因多是由于術(shù)中未完全清除肉眼無法分辨的微小病灶。因此，為了提高賁門癌的治愈率，臨床治療中也提出了不少的輔助治療手段。本研究探討了術(shù)前新輔助化療對局部進展期賁門癌治療效果的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料回顧性分析河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院胸外科2008年10月—2009年12月收治的172例擬行手術(shù)治療的局部進展期賁門癌患者資料，患者均為初次治療且符合如下條件：術(shù)前均經(jīng)胃鏡病理學證實為賁門癌，入院前均未接受過放化療及其他抗腫瘤治療，KPS評分≥80分，無嚴重內(nèi)科疾病，術(shù)前心肺功能、肝腎功能、血常規(guī)檢查提示患者均能耐受化療及手術(shù)治療，按臨床分期、術(shù)前胃鏡、超聲、CT證實為進展期賁門癌(以浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和鄰近臟器侵犯情況為準)，無肝臟、肺臟、腦、骨等器官遠處轉(zhuǎn)移。其中90例行新輔助化療+手術(shù)治療作為CT-S組，男61例，女29例；年齡52～67(54±4.8)歲；TNM分期Ⅱ期31例，Ⅲa期32例，Ⅲb期27例；組織學分型：乳頭狀腺癌26例，管狀腺癌18例，低分化癌14例，黏液腺癌24例，印戒細胞癌8例。82例行常規(guī)手術(shù)治療作為S組，男55例，女27例；年齡48～70(56±5.4)歲；TNM分期Ⅱ期28例，Ⅲa期31例，Ⅲb期23例；組織學分型：乳頭狀腺癌20例，管狀腺癌22例，低分化癌10例，黏液腺癌20例，印戒細胞癌6例，未分化癌4例。2組年齡、性別、腫瘤病理類型及分期比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法CT-S組：術(shù)前化療方案為紫杉醇注射液135 mg/m2靜滴,第1天；奧沙利鉑130 mg/m2靜滴,第1天；卡培他濱2 000 mg/m2,飯后30 min口服,2次/d,第1—14天；3周后重復化療，若患者出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎功能損傷等則給予對癥支持治療，化療2個周期(根據(jù)新輔助治療一般不超過3個月)后行手術(shù)治療,并術(shù)前復查胃鏡及CT，根據(jù)檢查結(jié)果評估新輔助化療效果。手術(shù)治療時機選擇在卡培他濱口服結(jié)束后2周左右。S組:術(shù)前常規(guī)相關(guān)檢查,無手術(shù)禁忌后直接手術(shù)治療。術(shù)后2組患者根據(jù)術(shù)中情況及術(shù)后病理分期給予化療。CT-S組中術(shù)前化療有效(完全緩解和部分緩解)者及S組繼續(xù)采用上述化療方案治療，療程分別為2～3個周期和4～6個周期；CT-S組中術(shù)前化療無效者術(shù)后更改化療方案為氟尿嘧啶/左亞葉酸鈣+順鉑(氟尿嘧啶300 mg/m2×5 d，左亞葉酸鈣200 mg/m2×5 d，順鉑20 mg/m2×5 d)，治療4～6個周期。術(shù)后局部復發(fā)轉(zhuǎn)移或未完全切除者輔以放射或介入等綜合治療。

1.3觀察指標①新輔助化療療效：參照WHO實體瘤療效評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)， CR +PR為總有效，CR+PR+SD為臨床獲益。②2組圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)根治性切除率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及1,3，5年生存率。對所有患者進行術(shù)后隨訪，均采取腫瘤標準隨訪原則，隨訪率為100%，截止日期為2014年12月，隨訪時間8～60個月，中位隨訪時間36個月。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。率的比較采用2檢驗；計量資料用均數(shù)±標準差±s)表示，比較采用t檢驗；Kaplan-Meier法計算生存率，Log-rank統(tǒng)計分析進行顯著性檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　　果

2.1CT-S組化療療效新輔助化療2個周期結(jié)束后, CT-S組患者復查胃鏡及CT,測量腫瘤最大直徑變化,結(jié)果CR 4例,PR 50例,NC 30例,PD 6例,總有效率為60%,臨床獲益率為93.3%。

2.22組術(shù)中及術(shù)后一般資料比較CT-S組手術(shù)根治性切除率明顯高于S組(P<0.05),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于S組(P<0.05)；2組手術(shù)時間、失血量、術(shù)后胸引量及停胸引時間、胃腸道功能恢復時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

2.32組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率比較2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2；2組圍手術(shù)期均無死亡者。

表1　2組術(shù)中及術(shù)后一般情況比較

表2　2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較　例(%)

2.42組術(shù)后1，3，5年生存率比較CT-S組術(shù)后1，3，5年生存率均明顯高于S組(P均<0.05)。見表3。

表3　2組術(shù)后1，3，5年生存率比較　例(%)

注：①與S組比較，P<0.05。

3　討　　論

賁門癌是我國常見的惡性腫瘤之一，雖然早期的診斷率有所上升，但進展期病變?nèi)哉冀?0%[2]。進展期賁門癌患者目前多采用手術(shù)+術(shù)后化療的模式治療，雖然手術(shù)技術(shù)水平不斷提高、擴大手術(shù)范圍，但仍然難以顯著延長患者術(shù)后無病生存期[3-4]。目前研究發(fā)現(xiàn)致使賁門癌術(shù)后預后不佳的原因主要為原發(fā)病灶的位置、腫瘤的浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目[5]。新輔助化療是一種基本的誘導治療,是在外科手術(shù)和/或放療等局部區(qū)域治療之前的治療，正日益受到廣大學者們的關(guān)注[6]，其理論依據(jù)主要有以下幾個方面：腫瘤血運完整，有利于保持病灶區(qū)的血藥濃度和氧濃度；可以降低TNM分期，提高R0切除率即生存率；消滅亞臨床轉(zhuǎn)移病灶；減少術(shù)中腫瘤種植轉(zhuǎn)移；可以控制微小轉(zhuǎn)移灶，對腫瘤微小病灶有一定的殺傷作用；可作為腫瘤對化療藥物體內(nèi)敏感性的評價[7]。2009年《NCCN胃癌臨床實踐指南》已將新輔助化療納入對T2及更高分期胃癌的治療建議中，通過大量的臨床研究表明其近期優(yōu)勢顯著，但循證醫(yī)學尚未明確提供此類患者更長期生存率的詳細數(shù)據(jù)[8]。因此筆者就術(shù)前新輔助化療在局部晚期賁門癌治療中的應(yīng)用效果進行了進一步研究。

既往研究資料顯示，POX化療方案對賁門癌效果確切[9]，故本研究選擇POX方案作為術(shù)前新輔助化療方案,結(jié)果顯示新輔助化療的總有效率為60%,臨床獲益率為93.3%，與文獻[8]報道基本一致。Thallinger等[10]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療可以殺滅原發(fā)腫瘤組織活性，對區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌亦有殺滅作用，并使腫瘤與正常組織解剖間隙變疏松,提高了根治性切除率，這也解釋了本研究中CT-S組手術(shù)根治性切除率高于S組且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于S組的原因。本研究CT-S組部分患者術(shù)前輔助化療效果不佳，可能與對此化療方案不敏感及某些基因表達水平相關(guān)，在術(shù)后輔助化療階段需要考慮更換化療方案，此結(jié)果也提示評價新輔助化療療效對術(shù)后化療方案的制定具有指導意義。

本研究結(jié)果顯示，CT-S組手術(shù)根治性切除率明顯高于S組,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于S組，2組手術(shù)時間、失血量、術(shù)后胸引量及停胸引時間、胃腸道功能恢復時間及術(shù)后吻合口瘺、肺部感染、乳糜胸、切口感染、心律失常發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義，2組均無圍手術(shù)期死亡者。提示術(shù)前新輔助化療在降低腫瘤臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、提高腫瘤根治性切除率的同時并未增加患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率以及病死率，故筆者認為新輔助化療并不增加手術(shù)操作難度，安全可行，與文獻[11]報道一致。新輔助化療對賁門癌患者預后的影響報道不一，有研究認為新輔助化療可以提高進展期賁門癌患者的生存率[11]，也有研究認為與常規(guī)手術(shù)組相比，新輔助化療并沒有改善患者的總體生存期[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療總周期數(shù)相同條件下，接受術(shù)前新輔助化療的患者術(shù)后生存率明顯高于常規(guī)手術(shù)組，說明新輔助化療能夠改善局部進展期賁門癌患者的預后。國外有研究認為對進展期賁門癌患者進行術(shù)前聯(lián)合放化療能提高療效[13]，但當前處于摸索中，并無直接證據(jù)支持患者受益。

綜上所述，術(shù)前新輔助化療對于局部進展期賁門癌患者是安全可行的，并沒有明顯增加患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，能達到降低腫瘤分期以及提高腫瘤根治性切除率和術(shù)后生存率的效果，并對評估患者預后及術(shù)后化療方案的制定有指導意義，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。

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Study on the curative effect of neoadjuvant chemotherapy before operation in treatment of local advanced gastric cardial carcinoma

LYU Huilai1, ZHANG Li2，WEN Shiwang1, LI Yong1, ZHANG Yuefeng1, TIAN Ziqiang1

(1. The Forth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050091, Hebei, China; 2. The Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, Hebei, China)

Objective It is to approach the significance of neoadjuvant chemotherapy before operation in the treatment of local advanced gastric cardial carcinoma. Methods 172 patients of local advanced gastric cardial carcinoma were studied in retrospect. Among them, 90 cases treated with neoadjuvant chemotherapy combined with surgery were included in the CT-S group and 82 cases treated with routine surgical treatment were included in the S group, the effect of neoadjuvant chemotherapy were evaluated, and the incidence rate of perioperative complications, radical resection rate, lymph node metastasis rate and postoperative survival rate were observed and compared between the two groups. Results In the CT-S group, the objective remission rate was 60% (54/90). There was no significant difference in the complication rate after surgery between the two groups (P>0.05). In the CT-S group, the radical resection rate of tumor were significantly higher than that in the S group (P<0.05), the lymph node metastasis rate was significantly lower than that in the S group (P<0.05), and the 1-, 3-, 5-year survival rate were higher than that in the S group (allP<0.05). Conclusion The treatment of neoadjuvant chemotherapy before surgery is available for local advanced gastric cardial carcinoma which can increase the radical resection rate and survival rate as well as decrease the lymph node metastasis rate.

local advanced gastric cardial carcinoma; neoadjuvant chemotherapy; surgery

呂會來，男，主治醫(yī)師，博士，主要從事胸部腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究工作。

田子強，E-mail:tizq12@vip.163.com

河北省醫(yī)學科學研究重點課題計劃(20150303)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.30.002

R735.2

A

1008-8849(2016)30-3310-03

2015-12-15