腹腔鏡保守手術聯合達菲林治療育齡期卵巢型子宮內膜異位癥的療效觀察*

葉海瓊　魯照明　傅曉冬　田鵬

(西南醫科大學附屬醫院婦產科， 四川 瀘州 646000)

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腹腔鏡保守手術聯合達菲林治療育齡期卵巢型子宮內膜異位癥的療效觀察*

葉海瓊魯照明傅曉冬田鵬

(西南醫科大學附屬醫院婦產科， 四川 瀘州 646000)

目的探討腹腔鏡保守手術聯合達菲林在育齡期卵巢型子宮內膜異位癥患者中的應用效果及對月經、妊娠、復發等方面的影響。方法納入2010年1月～2013年8月收治的91例育齡期卵巢型子宮內膜異位癥患者進行研究，并隨機分為觀察組46例，對照組45例，兩組患者均行腹腔鏡保守手術，觀察組在此基礎上于術后1周開始皮下注射達菲林，對照組于術后第1天口服米非司酮片，比較兩組治療總有效率、術后月經恢復情況、藥物不良反應發生率(包括潮熱盜汗、痤瘡、頭暈乏力、陰道干澀、陰道出血)，隨訪2年后累計并比較2組妊娠率及復發率。結果觀察組治療總有效率95.6%(44/46)，高于對照組84.04%(35/45)；月經在停藥2個月內恢復，明顯高于對照組64.4%(29/45)；觀察組潮熱盜汗與痤瘡發生率分別為15.2%(7/46)和17.4%(8/46)，高于對照組2.2%(1/45)和4.4%(2/45)；2年累積妊娠率達67.4%(31/46)，高于對照組44.4%(20/45)，復發率為8.7%(4/46)，低于對照組24.4%(11/45)。以上各項對比差異均有統計學意義(P<0.05)。結論腹腔鏡保守手術在育齡期卵巢型子宮內膜異位癥中的應用可有效清除異位病灶，滿足女性生育需求，與達菲林聯合可進一步抑制殘留病灶的生長，使術后盡快恢復月經，降低術后復發風險，雖藥物不良反應發生率高于米非司酮，但癥狀輕微，患者可耐受，可作為育齡期卵巢型子宮內膜異位癥患者臨床的首選治療方案。

子宮內膜異位癥； 腹腔鏡保守手術； 達菲林

子宮內膜異位癥為女性常見疾病，尤其以育齡期女性發病率較高，且該病具有多態性、侵襲生長、遠處種植、激素依賴性、易復發等特點[1]。由于育齡期女性多有生育要求，因而以保守性手術治療為主。作為微創手術，腹腔鏡已經在臨床上得到廣泛應用，也因此腹腔鏡保守手術成為育齡期卵巢型子宮內膜異位癥常見治療手段[2]。但受到各種因素影響，術后復發率較高。有研究發現[3]，腹腔鏡保守手術后聯合藥物治療可大幅降低復發率，確保手術效果。因此，術后藥物聯合方案成為研究熱點，以期提高患者妊娠率并降低復發率。為探析腹腔鏡保守手術后有效治療藥物，本研究將我院收治的育齡期卵巢型子宮內膜異位癥患者采用術后聯合達菲林或米非司酮片治療并比較療效，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院2010年1月～2013年8月期間共收治的91例育齡期卵巢型子宮內膜異位癥患者作為研究對象，隨機數字表法分為觀察組46例與對照組45例。病例納入標準：①經腹腔鏡下及術后病理確診為卵巢型子宮內膜異位癥。②年齡在20～50歲。③簽署知情同意書。病例排除標準：①合并糖尿病、高血壓者。②合并肺結核、肝炎者。③肝腎功能異常者。④入組前半年內應用過激素類藥物者。⑤血、尿常規檢查結果異常者。⑥藥物過敏或依從性差者。觀察組年齡20～46歲，平均(32.4±3.3)歲；病程0.1～7年，平均(2.7±0.5)年。根據美國生育學會的EMS進行分期：Ⅱ期19例、Ⅲ期27例。對照組年齡23～50歲，平均(32.7±3.8)歲；病程0.2～8年， 平均(2.9±0.6)年。EMS分期：Ⅱ期22例、Ⅲ期23例。兩組年齡、病程、EMS分期等一般資料的差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法兩組患者均行腹腔鏡保守手術：全麻、下腹三點式切口，建立人工氣腹，探查盆腔及腹膜情況，予以卵巢囊腫剔除術、輸卵管整形術、粘連分離術、異位病灶電凝術。確認輸卵管通暢后將盆腔各器官解剖關系恢復正常，100 mL生理鹽水沖洗盆腔，放置10 mg地塞米松、5 mg糜蛋白酶及200 mL中分子右旋糖酐預防粘連。術后常規應用抗生素3天。觀察組在此基礎上于術后1周開始皮下注射達菲林(Ipsen Pharma Biotech生產，注冊證號H20110290，規格：3.75 mg)3.75 mg/次，間隔28天注射1次，連續3次。 對照組于術后第1天開始口服米非司酮片(華潤紫竹藥業有限公司生產，批號：國藥準字H10950004，規格：0.2g)8 mg/d，連用3個月。

1.3觀察指標①比較兩組臨床療效，于完成治療后進行盆腔超聲檢查及婦科檢查確認，患者癥狀消失、盆腔包塊消失或縮小，為顯效；仍有輕微痛經及性交痛但盆腔包塊縮小，為有效；未達到以上標準，為無效。治療總有效率=(顯效+有效)/n×100%。②比較兩組術后月經恢復情況。③治療期間藥物不良反應包括潮熱盜汗、痤瘡、頭暈乏力、陰道干澀、陰道出血。④對兩組進行隨訪，時間為2年，比較兩組2年后的累積妊娠率及復發率。

2　結果

2.1臨床療效觀察組治療總有效率95.6%(44/46)，高于對照組84.04%(35/45)，對比檢驗2=6.348(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者臨床療效比較結果[n(×10-2)]

2.2術后月經恢復時間觀察組87.0%(40/46)的患者月經在停藥2個月內恢復，明顯高于對照組64.4%(29/45)，對比檢驗2=5.275，P<0.05，見表2。

表2兩組患者術后月經恢復時間比較結果[n(×10-2)]

Table 2Comparison of the time of menstruation recovery after surgery in the two groups

組別n停藥2個月內停藥2～4月觀察組4640(87.0)6(13.0)對照組4529(64.4)15(33.3)

2.3藥物不良反應觀察組治療期間出現7例潮熱盜汗與8例痤瘡，發生率分別為15.2%(7/46)和17.4%(8/46)，對照組出現1例潮熱盜汗與2例痤瘡，發生率分別為2.2%(1/45)和4.4%(2/45)，差異均有統計學意義(P<0.05)，頭暈乏力、陰道干澀、陰道出血等不良反應，兩組差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3兩組患者治療期間不良反應發生率比較[n(×10-2)]

Table 3Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

組別n潮熱盜汗痤瘡頭暈乏力陰道干澀陰道出血觀察組467(15.2)8(17.4)5(10.9)4(8.7)3(6.5)對照組451(2.2)2(4.4)3(6.7)3(6.7)2(4.4)2-4.7913.8980.5010.1320.189P-0.0290.0480.4790.7160.664

2.4隨訪結果觀察組2年累積妊娠率達67.4%(31/46)，高于對照組44.4%(20/45)，復發率為8.7%(4/46)，低于對照組24.4%(11/45)，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4　兩組患者隨訪結果的比較[n(×10-2)]

3　結論

病理生理學認為[4]，子宮內膜異位癥為雌激素依賴性疾病，雖為良性病變，但存在遠處轉移風險的惡性腫瘤特征，因而引起臨床重視。腹腔鏡保守手術具有切口小、視野清晰等優點，微創手術操作創造了相對較密閉空間，避免紗布、滑石粉等對盆腔漿膜面造成刺激而引起粘連，術中也可直觀觀察輸卵管通暢情況并及時予以相應處理，以消除惡變隱患，解除卵巢及輸卵管粘連，恢復盆腔結構，遠端粘連給予造口，有助于輸卵管與卵巢功能的改善，確保盆腔微環境得到改善及盆腔解剖結構的恢復，緩解患者癥狀的同時保留其生育功能，同時微創效果也利于患者受孕，因而逐漸成為主要手術治療方法[5-6]。有國外研究認為[7]應用藍胭脂紅試劑對異位病灶組織進行染色可提高手術過程中對異位病灶的清除效果，可為子宮內膜異位癥的臨床診治提供參考，并有待進一步推廣應用。但這一治療方法存在明顯問題，無論開腹或腹腔鏡術，均只能清除肉眼可見子宮內膜異位病灶，術中往往難以辨認處于腹膜后的微小病灶、侵襲組織較深病灶及不典型病損，因而較難避免殘留問題[8]，同時粘連情況也會影響病灶清除效果。另外，病灶切除及粘連松解術操作過程中還可能導致囊腫破裂，囊液流出后會種植于盆腔組織中，增加了術后復發風險[9]。隨著患者術后體內雌激素及月經的恢復，術中未完全清除的異位病灶可能再度增生而導致復發，而異位內膜細胞可存活且有激素維持則為復發的生物學基礎[10]。因而手術過程中需注意以下要點[11-12]：①分離粘連：子宮內膜異位癥的常見粘連部位位于卵巢與同側闊韌帶及子宮后壁與直腸及骶韌帶之間，粘連分離過程中需拉緊粘連帶及附近組織，明確組織層次，在確保相當張力前提下予以電凝分離，既達到止血目的也可去除內膜異位癥病灶，電凝時要靠近卵巢側，避免輸尿管受到損傷。另外，盆腔內小片狀或點狀表淺異位灶可采取單極電凝電灼破壞處理方法。②卵巢囊腫剝除：于囊腫表面通過電凝切開小口，插入吸引器將巧克力樣囊液吸出，盡量避免其發生外流，吸凈囊液后對囊腔進行沖洗，至沖洗液清亮，最后鈍性撕開破口，將部分囊壁及卵巢組織清除，也被稱之為“去頂”，即可將嚴重病變組織去除，同時也可在剝離剩余囊壁過程中確認層次，用左彎鉗卷夾將剩余囊腫壁由卵巢上完全剝除，邊剝離邊止血，剝離困難者切忌強行剝離，可采取單極電燒局部的處理方法，燒掉囊壁的同時也能避免由于強行剝離引起的出血。③卵巢創面止血：目前臨床有關卵巢創面是否縫合的報道尚無統一結論。本研究中患者均于剝除卵巢巧克力囊腫并部分切除卵巢后，結合術中實際情況確定止血措施，輕微出血者多采取電凝止血，止血時先對出血部位進行沖洗，之后針對出血點精準止血；創面大片出血者則采取間斷縫合囊腔方式進行止血，利于創面止血的同時也利于對合囊腔。術后應用透明質酸鈉涂抹創面可進一步避免粘連。④生理鹽水沖洗：子宮內膜異位癥患者腹腔液中所含前列腺素水平往往較高，易導致吞噬細胞入侵腹腔并進行高度活動而對患者受孕造成干擾，術中作用大量生理鹽水反復沖洗盆腔，不僅可實現前列腺素水平的降低，同時還具有改善盆腔內環境的應用，為卵泡生長創造有利環境，促進卵巢排卵及輸卵管功能的改善，提高妊娠率。基于該種現狀，術后藥物輔助治療顯得尤為重要。目前，臨床于患者術后聯合藥物治療的目的主要包括以下幾點：①鞏固手術效果，抑制肉眼未見的微小病灶的發展。②促排卵、助孕。③預防復發。

米非司酮與達菲林均為子宮內膜異位癥患者術后常用輔助藥物，通過抑制雌激素合成從而切斷雌激素對下丘腦-垂體-卵巢軸所造成刺激，最終促進子宮內膜恢復，月經恢復正常[13]，但目前臨床相關米非司酮與達菲林的比較研究較為缺乏。本研究將兩種藥物聯合腹腔鏡保守手術治療的療效進行對比，在術后月經恢復方面，達菲林組87.0%的患者月經在停藥2個月內恢復，而米非司酮則為64.4%，提示達菲林可促進患者月經更快恢復。米非司酮可在受體水平拮抗孕激素，讓子宮內膜萎縮，并對下丘腦-垂體-卵巢軸系統產生作用，最終對孕激素的釋放進行抑制[14-15]。此外，米非司酮還可抑制異位內膜增殖，以上生物效應可促進機體子宮內膜萎縮、抑制排卵、導致閉經，因而患者經藥物治療后癥狀會緩解，同時也會閉經。達菲林為人工合成促性腺激素釋放激素激動劑，雖然與促性腺激素釋放激素結構非常相似，但活性明顯更高，約為100倍[16]。應用達菲林后患者血液中雌孕激素水平升高，引起陰道流血、乳房脹痛及一過性疼痛加重等癥狀，被稱為“點火效應”[17]。隨著藥物持續，垂體促性腺激素釋放激素受體被耗盡，進而引發反向調節作用，抑制垂體作用并讓雌激素維持在較低水平，發揮藥物暫時去勢作用[8]，使異位子宮內膜消退并消失，因而引起暫時性絕經并最終促使病灶萎縮退化。我們認為，術后聯合達菲林進行治療之所以月經恢復更快且治療有效率達95.6%(44/46)，高于米非司酮組84.04%(35/45)，原因與達菲林的反向調節作用有較大關系，達菲林應用初期，患者雌孕激素水平具有一定升高空間，反向調節后雌孕激素的抑制效果也會更佳，因而治療效果更佳，此也為達菲林組復發率更低的主要原因，患者術后未清除病灶得到更強效抑制，因而復發風險降低。有國外研究顯示[19]，非根治性手術的術后復發率在38%～51%，與國內所報道50%接近，可見子宮內膜異位癥的復發問題在臨床治療過程中成為重要方向。國外學者提出[20]，腹腔鏡保守手術后將患者E2水平控制在30～45pg/mL即可確保異位內膜不會受到刺激而生長，最大限度降低復發率，進一步提示術后藥物治療的重要性，與本研究目的保持一致。

此外，在藥物副作用方面，兩組均以潮熱盜汗、痤瘡、頭暈乏力、陰道干澀、陰道出血較為常見，其中達菲林組潮熱、盜汗、痤瘡分別出現7例、8例，明顯多于米非司酮的1例及2例，可見達菲林在藥物安全性方面略差。但本研究發現，雖然達菲林組患者治療期間潮熱盜汗、痤瘡發生率均更高，但癥狀較為輕微，患者可耐受且未導致治療中斷，因而綜合療效及藥物副作用兩個方面而言，應首選達菲林為輔助藥物。

妊娠為子宮內膜異位癥臨床治療最終目的，也是育齡期女性的必然訴求，有研究表明[21]，子宮內膜異位癥患者中30%～50%均合并不孕。我們認為子宮內膜異位癥引起不孕的主要原因在于盆腔器官解剖結構發生改變，如輸卵管卵巢粘連及輸卵管扭曲變形。雖然異位內膜一般不會侵犯輸卵管肌層或粘膜層，但病變會導致盆腔內發生組織粘連，輸卵管蠕動能力因此減弱，卵子的排出、撿拾及疏送等均會受到較大影響。此外，內分泌變化、內膜容受性、腹腔內環境變化等從解剖學上無法解釋的原因均為不孕影響因素。粘連嚴重者還會出現輸卵管傘端閉鎖，因而要想提高妊娠率，恢復盆腔解剖結構并加強輸卵管蠕動能力為重點[22]。達菲林與垂體親和力更強，且酶分解穩定性高，在抑制病灶復發基礎上可促進排卵，因而妊娠率可獲得更大幅度提高。目前，臨床大多數學者均認為，不論是中度或重度子宮內膜異位癥患者，術后聯合藥物治療均利于妊娠率的提高。本研究雖然證實達菲林的應用在提高妊娠率方面具有優勢，但由于不孕的影響因素較多，多為綜合因素作用，目前僅可明確達菲林更容易排卵而實現妊娠率的提高，但詳細機制尚不明確，有待進一步探索。

4　結論

腹腔鏡保守手術在育齡期卵巢型子宮內膜異位癥中的應用可有效清除異位病灶，滿足女性生育需求，與達菲林聯合則可進一步抑制殘留病灶的生長，使術后盡快恢復月經，降低術后復發風險，雖藥物不良反應發生率高于米非司酮，但癥狀輕微，患者能耐受，可作為育齡期卵巢型子宮內膜異位癥患者臨床首選治療方案。

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Observation on the curative effects of laparoscopic conservative surgery combined with Diphereline in the treatment of ovarian endometriosis in child-bearing period

YE Haiqiong，LU Zhaoming，FU Xiaodong，et al

(DepartmentofObstetricsandGynecology，TheAffiliatedHospitalofSichuanMedicalUniversity，Luzhou646000，Sichuan,China)

ObjectiveTo explore the curative effects of laparoscopic conservative surgery combined with Diphereline in the treatment of patients with ovarian endometriosis in child-bearing period and the effects on menstruation, pregnancy and recurrence. Methods91 patients with ovarian endometriosis in child-bearing period treated in our hospital from January 2010 to August 2013 were divided into observation group (46 cases) and control group (45 cases). All the patients underwent laparoscopic conservative surgery. Based on this, 1 week after surgery, the observation group was treated with subcutaneous injection of diphereline, while the control group was treated with oral mifepristone tablets. The total effective rates of the treatment, postoperative recovery of menstruation, incidence rates of adverse drug reactions (including tidal fever and night sweating, acne, dizziness and fatigue, vaginal dryness, vaginal bleeding), the cumulative pregnancy rates and recurrence rates after 2-year followed-up were compared between the two groups. ResultsThe total effective rate in the observation group [95.6% (44/46)] was higher than that in the control group [84.04% (35/45)] and the rate of menstruation recovering in 2 months after drug withdrawal was significantly higher than that in the control group [64.4% (29/45)]. The incidence rates of tidal fever and night sweating, acne in the observation group [15.2% (7/46), 17.4% (8/46)] were higher than those in the control group [2.2%(1/45), 4.4% (2/45)] and the 2-year cumulative pregnancy rate [67.4% (31/46)] was higher than that in the control group [44.4%(20 / 45)] while the recurrence rate [8.7% (4 / 46)] was lower than that in the control group [24.4% (11/45)] (P<0.05). Conclusion The application of laparoscopic conservative surgery in ovarian endometriosis in child-bearing period can effectively remove ectopic lesions and the curative effect is good, which meets the fertility demand of women. The combination with Diphereline can further restrain growth of residual lesions, help postoperative recovery of menstruation and reduce the risk of recurrence after surgery. Although the incidence of adverse drug reactions is higher than that of mifepristone, the symptom is mild and patients can tolerate. Therefore, it is recommended to take laparoscopic conservative surgery combined with Diphereline as the preferred treatment regimen for ovarian endometriosis in child-bearing period.

Endometriosis; Laparoscopic conservative surgery; Diphereline

四川省衛生廳科研課題(120346)

R 61;R 711.71

Adoi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.10.022

2016-03-25； 編輯： 王小菊)