左、右半結腸癌“兩種疾病論”的研究進展

胡俊杰 熊治國

?

?專家論壇?

左、右半結腸癌“兩種疾病論”的研究進展

胡俊杰 熊治國

熊治國主任醫師，湖北省腫瘤醫院胃腸外科主任，現任湖北省抗癌協會胃癌專業委員會副主任委員，湖北省抗癌協會大腸癌專業委員會常委兼秘書，湖北省醫學會腔鏡外科專業委員會常委，中國醫促會神經內分泌腫瘤專業委員會委員。擅長胃腸道腫瘤以外科為主的綜合治療，尤其在胃癌、結直腸癌的腹腔鏡外科手術方面積累了豐富的經驗。國內外發表學術論文10余篇，其中SCI文章2篇。

左、右半結腸胚胎起源不同，腫瘤發生的分子生物學機制不同。統計數據顯示右半結腸癌中女性患者及高齡患者比例高；組織學常表現為分化較差的腺癌；MSI（+）、CIMP（+）及BRAF基因突變型更多見。左、右半結腸癌的預后差異與期別相關，Ⅰ期預后相似，Ⅱ期右半結腸癌預后較好，Ⅲ/Ⅳ期右半結腸癌預后較差。結直腸癌不同部位腫瘤分子生物學行為不同，臨床治療上不應被籠統地視為一種疾病，在當前個體化、精準化治療時代，區分結直腸癌腫瘤部位對評價患者預后及藥物療效尤為重要。

結直腸腫瘤； 病理學； 預后； 遺傳變異

結直腸癌是全身最常見的惡性腫瘤之一，2014年美國國立衛生研究院國家癌癥研究所數據顯示全身惡性腫瘤中結直腸癌發病率及死亡率均居第3位［1］。大量的研究不斷揭示結直腸癌發病的遺傳及分子生物學機制，這使得人們對結直腸癌腫瘤生物學行為的認識逐漸加深，因而越來越多的研究嘗試針對不同的腫瘤特征進行特殊有效的治療措施，這也標志著腫瘤個體化治療時代的來臨。在當前腫瘤個體化治療時代，芬蘭學者Bufill首次提出大腸癌是兩種不同疾病的概念，由于不同部位大腸的胚胎起源及成瘤的分子生物學機制不同，大腸癌應以結腸脾曲為界分為右半結腸癌與左半結腸癌［2］。此后，關于左、右半結腸癌的流行病學、表觀遺傳學及腫瘤學生存結果的比較研究逐漸興起，甚而有研究顯示結腸癌發病部位應是化療方案選擇的重要因素之一［3］。

一、左、右半結腸癌的流行病學差異

統計顯示結腸癌中右半結腸癌所占比例逐漸上升，而左半結腸癌所占比例逐漸下降［4］。美國國立癌癥中心數據顯示1976至2005年的30年中，結腸癌總的發病率呈略微下降趨勢，從10萬分之60.5下降至46.4，而不同部位結腸癌發病趨勢顯著不同，主要呈現為左半結腸癌發病率下降明顯，左半結腸癌發病從10萬分之18.8下降至11.7，而升結腸癌發病反而增加了24.8%，結腸肝曲癌發病率增加了21.3%［5］。此外，左、右半結腸癌在性別、發病年齡以及種族人群等因素中發病率亦有顯著差異。來自大規模人群的研究統計顯示女性更易患右半結腸癌，右半結腸癌與左半結腸癌女性患者所占比例分別為62%和52%；右半結腸癌患者發病年齡更高，右半結腸癌中大于等于75歲的高齡患者占69%顯著高于左半結腸癌的61%［6］。不同種族人群左右半結腸癌發病率不同，Wu等［7］報道黑人的右半結腸癌發病比例明顯高于左半結腸，而與美洲人相比，亞洲人患左半結腸癌的比例更高。

二、左、右半結腸胚胎解剖及組織學差異

目前多數學者基于結腸不同的胚胎發育、解剖及功能，以結腸脾曲為界，將結腸劃分為左、右兩半結腸。其中盲腸、升結腸、結腸肝曲及橫結腸為右半結腸范疇，降結腸、乙狀結腸為左半結腸，部分學者在研究過程中將直腸也納入左半結腸范疇。在胚胎起源上，右半結腸起源于中腸，而左半結腸起源于后腸。右半結腸由腸系膜上動脈供血，而左半結腸由腸系膜下動脈供血。右半結腸腸壁毛細血管網更豐富，可能與其更強大的水分吸收及離子交換能力有關［8-9］。

在組織學方面，左半結腸黏膜上皮中異常隱窩的長度及密度均高于右半結腸［10］，而結腸黏膜異常隱窩被認為是形成腺瘤性息肉的前體［11］。研究發現右半結腸癌組織中黏蛋白相關抗原M1表達顯著高于左半結腸癌，因此右半結腸癌中黏液腺癌的比例更高［12］。

三、左、右半結腸癌臨床表現的差異

由于左、右半結腸胚胎起源不同，右半結腸癌與左半結腸癌患者的臨床表現也有不同。右半結腸由于管腔較大，腸壁薄易擴張且內容物較稀，因而較少出現腸梗阻癥狀，腫瘤往往生長到一定程度患者才就醫，因而多數右半結腸癌患者腫瘤橫徑較大分期較晚，常表現為腹部腫物、貧血及體重減輕；而左半結腸管腔小且內容物較干結，早期患者常表現為消化道癥狀如便血、大便習慣改變等，腫瘤環形生長逐漸堵塞腸腔易形成腸梗阻。

四、左、右半結腸內環境的差異

人體腸道內環境中存在大量細菌來維持腸道微生態平衡，腸道不同部位腸內容物及寄宿的菌群均不同，但各自維持自有的內環境穩態。短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）是腸內微生物發酵的終產物之一，對于維持大腸的正常功能和結腸上皮細胞的形態和功能具有重要作用。SCFA可影響結腸上皮細胞轉運，促進結腸細胞的代謝、生長、分化，為腸黏膜上皮細胞提供能量，增加腸道血供，影響體內碳水化合物的調控等［13］。Macfarlane等［14］研究發現右半結腸中SCFA含量是左半結腸的8倍。由于腸道菌群水解酶及還原酶的催化作用，腸腔內會產生代謝有害物或前致癌物如N-亞硝基化合物（N-nitroso compounds，NOC），NOC可以通過機體代謝或直接作用誘發基因突變、染色體異常和DNA修復障礙，研究顯示左半結腸腸腔內NOC的含量顯著高于右半結腸［15］。膽汁酸在人體脂肪代謝中起重要作用，由于機體肝腸循環的作用，膽汁酸的含量在結腸腸腔中由近及遠逐漸下降，而動物及人源的基礎研究均顯示膽汁酸有潛在的致癌作用［16］。Lax等［17］近期報道一種腸上皮細胞表達的抵御膽汁酸毒性的受體FXR也隨著結腸腸管延伸逐漸下降，這也反映了不同部位結腸通過多種代謝方式達到機體內環境的穩態。

五、左、右半結腸癌分子生物學特征的差異

目前發現導致結腸癌的主要分子生物學路徑有3種：染色體不穩定（chromosomal instability，CIN）路徑，CpG島甲基化表型（cytosine-guanosine island methylation phenotype，CIMP）路徑和微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）路徑。CIN路徑是指染色體數量或結構異常（非整倍體）集聚導致原癌基因和（或）抑癌基因突變，是散發性結腸癌最常見的多步驟、多階段腺瘤癌變的經典過程，CIN路徑占所有散發性結直腸癌病例的70%～85%［18］。常見的參與CIN路徑的基因異常包括：含APC基因的5q染色體缺失；含KRAS基因的18q染色體缺失；含TP53基因的染色體17p缺失；含DCC、SMAD2和SMAD4基因的染色體18q21.1區等位基因缺失。CIMP路徑是散發性結直腸癌的另一種常見路徑，約占散發性結腸癌的15%［18］。CIMP路徑中啟動子區CpG島異常甲基化，致使關鍵基因啟動子區染色質進一步壓縮，隱藏了啟動子區與轉錄因子的結合位點，使得基因表達沉默。MSI路徑是由于錯配修復系統障礙引起的細胞DNA微衛星區域內核苷酸重復序列復制錯誤，致使DNA移碼突變影響基因組的穩定性。

1982年美國的Reichmann等［19］最早觀察到結腸腫瘤的染色體組型與腫瘤的發病部位存在聯系，左半結腸癌出現染色體拷貝數異常及結構重排的概率明顯高于右半結腸，即左半結腸更易出現CIN現象，可能與不同部位結腸生理功能及微環境不同有關。隨后Delattre等［20］證實了上述關聯，他的研究發現幾乎所有左半結腸癌都會伴有染色體17p、18q和5q等位基因缺失，而右半結腸癌出現以上等位基因缺失的概率只有40%；僅有40%的左半結腸癌為整二倍體，而右半結腸癌中整二倍體的概率則為80%。Rothberg等［21］報道原癌基因c-myc在左半結腸癌中顯著高表達，而在右半結腸癌中表達較少。左半結腸癌TP53基因突變的概率是右半結腸癌的1.5～3倍［22］。因此，左、右半結腸癌的發病機制可能存在顯著不同，左半結腸癌中CIN路徑成瘤的比例較右半結腸癌更高。

統計顯示10%～15%的散發性結直腸癌存在MSI，但其中多數患者并無錯配修復基因（mismatch repair，MMR）突變，其真正機制通常是hMLH1基因啟動子甲基化致表達沉默［23］。研究發現在散發性大腸癌中右半結腸癌出現MSI表型的概率是左半結腸癌的10倍［24］。結腸癌MSI狀態在女性患者多見，與CIN途徑腫瘤相比，常表現為橫徑大、分化差伴黏液分泌的腫瘤，且腫瘤多見淋巴細胞浸潤（infiltrating lymphocytes，TIL）［25］，這與右半結腸癌的臨床病理特征也得到契合。由于散發性結直腸癌MSI狀態通常與CIMP相關，因此，有理由認為右半結腸癌中CIMP+的概率也更高。Barault等［26］檢測了582例散發結腸癌CIMP狀態，利用甲基化特異探針的實時PCR技術檢測hMLH1、 P16、MINT1、MINT2和MINT31這5種標志物甲基化狀態，結果發現結腸癌CIMP+在女性患者及高齡患者更多見，右半結腸癌中CIMP+概率顯著高于左半結腸，同時CIMP+與MSI-H及BRAF基因突變均密切相關，與KRAS基因突變呈負相關。Bae等［27］近期檢測734例結直腸癌CIMP、MSI得出相似的結論，結腸癌中發生CIMP+/MSI-H的概率與腫瘤部位有明確關系，直腸癌中CIMP+/ MSI-H的概率最低，而升結腸癌中CIMP+/MSI-H最高，同時，生存分析顯CIMP+是不良預后因素，對于直腸癌CIMP+是總生存（overall survival，OS）（HR：4.13，95%CI：1.27～13.46）及無病生存（disease-free survival，DFS）（HR：2.90，95%CI：1.04～8.08）的危險因素。Yokota等［28］研究顯示右半結腸癌BRAF基因V600E發生突變概率更高，突變概率為60%，而左半結腸癌及直腸癌BRAF基因V600E突變概率則均為20%，且BRAF基因突變是OS的危險因素（HR=4.23，P=0.019）。

家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）及遺傳性非息肉病性結直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）是2種常見的遺傳性結直腸癌疾病，然而兩者癌變部位卻有顯著不同。幾乎所有的FAP患者均會在左半結腸和或直腸發生癌變，與之相比，約70%的HNPCC患者在右半結腸出現腫瘤［29］。這與左、右半結腸癌的分子生物學發病機制不同相關，右半結腸癌發病機制常為MSI途徑而染色體穩定，HNPCC的發病機制即為MMR基因胚系突變所致MSI；左半結腸癌發病機制多為CIN途徑，FAP的發病始于APC基因突變，是經典的CIN途徑致病。

六、左、右半結腸癌圍手術期結果的比較

手術根治性切除是可切除結直腸癌的首選治療方式。右半結腸切除術（right colectomy，RC）與左半結腸切除術（left colectomy，LC）由于解剖不同手術難度亦不同。然而，目前少有文獻比較研究左、右半結腸癌根治手術圍手術期并發癥的差異。Hinojosa等［30］分析27 483例良、惡性結腸腫瘤行手術切除的病例，其中12 971例（47.2%）行RC，與LC相比，RC圍手術期并發癥更少，切口感染率更低，住院花費更少。Kwaan等［31］報道4 875例結腸癌病例，LC術后出現切口感染率更高（8.2% vs 5.9%），而圍手術期其他并發癥均無明顯差異。

七、左、右半結腸癌預后的比較

目前研究認為左、右結腸癌的預后是期別依賴性的，Ⅰ期預后相似，Ⅱ期右半結腸癌預后較好，Ⅲ/Ⅳ期右半結腸癌預后較差［6，32-33］。美國SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results Program）數據庫1988年至2003年77 978例結腸癌的病歷資料顯示，右半結腸癌預后較左半結腸癌差，兩者中位OS分別為78月和89月；通過多因素回歸分析去除影響預后的干擾因素，經調整后右半結腸癌相對左半結腸癌的預后風險表現為：Ⅰ期兩者預后相當（HR=1.0，95%CI：0.93～1.08）；Ⅱ期右半結腸是預后的有利因素（HR=0.91，95%CI：0.88～0.95）；Ⅲ/Ⅳ期右半結腸癌預后顯著差于左半結腸癌（Ⅲ期：HR=1.06，95%CI：1.02～1.11）（Ⅳ期：HR=1.22，95%CI：1.16～1.28）［32］。近期Weiss等［6］進一步對SEER數據庫1992年至2005年53 801例Ⅰ～Ⅲ期結腸癌統計分析，結果顯示右半結腸癌與左半結腸癌5年死亡率相似，而經調整后的亞組分析顯示Ⅱ期右半結腸癌5年死亡率更低（HR=0.92，95%CI：0.87～0.97），Ⅲ期右半結腸癌死亡率則更高（HR=1.12，95%CI：1.06～1.18）。Price等［33］對2972例Ⅳ期結直腸癌患者進行預后分析，結果顯示Ⅳ期右半結腸癌預后顯著差于左半結腸癌及直腸癌，中位OS分別為9.6月和20.3月（P＜0.001）；接受積極治療包括化療和/或轉移灶切除的患者，右半結腸癌與左半結腸癌的中位OS分別為18.2月和29.4月；多因素回歸分析顯示原發腫瘤部位是獨立的預后影響因素，原發于右半結腸的腫瘤預后更差（HR=1.25，95%CI：1.14～1.37）。同時研究發現Ⅳ期左半結腸癌及直腸癌預后相似，支持直腸癌歸為左半結腸癌的范疇。Ⅲ/Ⅳ期右半結腸癌顯著的不良預后可能與其腫瘤分子生物學機制有關，右半結腸癌CIMP+及BRAF基因突變概率更高，而CIMP+及BRAF基因突變正是影響預后的危險因素［27-28］。近期日本學者Ishihara等［34］將2 208例Ⅳ期結腸癌根據手術方式分為根治手術組、姑息手術組及未手術組，結果發現在根治手術組及未手術組中，左、右半結腸癌生存并無顯著差異，而僅在姑息手術組中右半結腸癌預后更差（HR=1.21，95%CI：1.05～1.39），Ishihara認為在左右半結腸癌均可獲得根治手術時，根治手術可能抵消了右半結腸癌的不利分子生物學預后因素，因而左、右半結腸癌預后相似；而僅行姑息性手術時，患者的腫瘤生物學特征依然存在，因而仍體現出右半結腸癌預后差的結果。

八、Ⅳ期結腸癌不同部位對靶向藥物療效的預測作用

如何預測腫瘤患者藥物的療效從而達到個體化治療是臨床醫生最關心的課題。臨床試驗結果顯示盡管KRAS基因野生型的患者一線應用西妥昔單抗治療，其客觀有效率也不足60%［35］。因此僅憑KRAS基因突變狀態預測西妥昔單抗仍顯不足。2013年Brule在美國臨床腫瘤學會ASCO上發表題為結腸癌發病部位預測西妥昔單抗療效的文章，研究顯示在KRAS基因野生型亞組中，應用西妥昔單抗可顯著改善左半結腸癌患者的OS及無進展生存（progression free survival，PFS），而對右半結腸癌患者的OS及PFS無顯著影響，因此認為結腸癌的部位具有療效預測的價值［36］。近期von Einem等［37］對AIO KRK-0104研究中146例Ⅳ期結腸癌患者進行分析，探討原發腫瘤部位對西妥昔單抗一線治療效果的影響，結果發現原發腫瘤部位與KRAS基因突變型共同作用影響患者的預后，KRAS基因野生型的左半結腸癌患者預后顯著優于右半結腸癌患者，因此認為腫瘤原發左半結腸是西妥昔單抗治療有效的預測因素。類似的研究顯示不同的轉移性結腸癌原發腫瘤部位同樣影響貝伐單抗的療效，Boise等［3］報道轉移性結直腸癌患者應用奧沙利鉑聯合卡培他濱方案治療，患者結直腸癌部位與預后無相關性；而聯合應用貝伐單抗的患者中，直腸癌及乙狀結腸癌療效和預后顯著優于其他結腸部位腫瘤。

總之，結直腸癌不應被籠統地視為一種疾病，左、右半結腸癌的差異始于胚胎的起源不同，不同部位腸道功能及內環境亦不相同。右半結腸癌在結直腸癌中所占比例呈上升趨勢。右半結腸癌中女性患者及高齡患者比例更高；組織學常表現為低分化、腺癌伴粘液分泌；MSI+、CIMP+及BRAF基因突變型更多見，基因變異的差異導致左、右半結腸癌Ⅲ/Ⅳ期生物學明顯變化，右半結腸癌在腫瘤進展中獲得更加惡性的行為，預后更差。在當前結直腸癌個體化、精準化治療時代，根據不同部位腫瘤生物學行為的不同，個體化評價患者預后及藥物治療價值亦顯得尤為重要，后續的臨床試驗及藥物研究應基于結腸癌的不同部位進行亞組研究，以期獲得更精準、更個體化的治療，使結腸癌患者受益。

［1］Siegel R，Desantis C，Jemal A.Colorectal cancer statistics，2014［J］.CA：Cancer J Clin，2014，64（2）：104-117.

［2］Bufill JA.Colorectal cancer：evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal tumor location［J］.Ann Intern Med，1990，113（10）：779-788.

［3］Boise MK，Johansen JS，Dehlendorff C，et al.Primary tumor location and bevacizumab effectiveness in patients with metastatic colorectal cancer［J］.Annals of Oncology，2013，24（10）：2554-2559.

［4］Ramesh O，Rana D，Habibollah M，et al.Anatomical Distribution of Colorectal Carcinoma in Iran：A Retrospective 15-yr Study to Evaluate Rightward Shift［J］.Asian Pacific J Cancer Prev，2012，13（1），279-282.

［5］Cheng L，Eng C，Nieman LZ，et al.Trends in colo-rectal cancer incidence by anatomic site and disease stage in the United States from 1976 to 2005［J］.Am J Clin Oncol，2011，34（6）：573-580.

［6］Weiss JM，Pfau PR，O?Connor ES，et al.Mortality by stage for right-versus left-sided colon cancer：analysis of surveillance，epidemiology，and end results-Medicare data［J］.J Clin Oncol：official journal of the American Society of Clinical Oncology，2011，29（33）：4401-4409.

［7］Wu，X，Chen，VW，Martin J，et al.Sub-site-specific colorectal cancer incidence rates and stage distributions among Asians an d Pacific Islanders in the United States，1995 to 1999［J］.Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev，2004，13（7）：1215-1222.

［8］Araki K，Furuya Y，Kobayashi M，et al.Comparison of mucosal microvasculature between the proximal and distal human colon［J］.J Electron Microsc （Tokyo），1996，45（3）：202-206.

［9］Skinner SA，O?Brien PE.The microvascular structure of the normal colon in rats and humans［J］.J Surg Res，1996，61（2）：482-490.

［10］Roncucci L，Modica S，Pedroni M，et al.Aberrant crypt foci in patients with colorectal cancer［J］.Br J cancer，1998，77（12）：2343-2348.

［11］Roncucci L，Medline A，Bruce WR.Classification of aberrant crypt foci and microadenomas in human colon［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1991，1（1）：57-60.

［12］Bara J，Nardelli J，Gadenne C，et al.Differences in the expression of mucus-associated antigens between proximal and distal human colon adenocarcinomas［J］.Br J cancer，1984，49（4）：495-501

［13］Sun Y，O?Riordan MX.Regulation of bacterial pathogenesis by intestinal short-chain Fatty acids［J］.Adv Appl Microbiol，2013，85：93-118.

［14］Macfarlane GT，Gibson GR，Cummings JH.Comparison of fermentation reactions in different regions of the human colon［J］.J Appl Bacteriol，1992，72（1）：57-64.

［15］Povey AC，Hall CN，Badawi AF，et al.Elevated levels of the pro-carcinogenic adduct，O（6）-methylguanine，in normal DNA from the cancer prone regions of the large bowel［J］.Gut，2000，47（3）：362-365.

［16］Payne CM，Bernstein C，Dvorak K，et al.Hydrophobic bile acids，genomic instability，Darwinian selection，and colon carcinogenesis［J］.Clin Exp Gastroenterol，2008，1：19-47.

［17］Lax S，Schauer G，Prein K，et al.Expression of the nuclear bile acid receptor/farnesoid X receptor is reduced in human colon carcinoma compared to nonneoplastic mucosa independent from site and may be associated with adverse prognosis［J］.Int J Cancer Journal international du cancer，2012，130（10）：2232-2239.

［18］Worthley DL，Leggett BA.Colorectal cancer：molecular features and clinical opportunities［J］.Clin Biochem Rev，2010，31（2）：31-38.

［19］Reichmann A，Levin B，Martin P.Human large-bowel cancer：correlation of clinical and histopathological features with banded chromosomes［J］.Int J Cancer，1982，29（6）：625-629.

［20］Delattre O，Olschwang S，Law DJ，et al.Multiple genetic alterations in distal and proximal colorectal cancer［J］.Lancet，1989，2（8659）：353-356.

［21］Rothberg PG，Spandorfer JM，Erisman MD，et al.Evidence that c-myc expression defines two genetically distinct forms of colorectal adenocarcinoma［J］.Br J Cancer，1985，52（4）：629-632.

［22］Russo A，Bazan V，Iacopetta B，et al.The TP53 colorectal cancer international collaborative study on the prognostic and predictive significance of p53mutation：influence of tumor site，type of mutation，and adjuvant treatment［J］.J Clin Oncol，2005，20，23（30）：7518-7528.

［23］Weisenberger DJ，Siegmund KD，Campan M，et al.CpG island methylator phenotype underlies sporadic microsatellite instability and is tightly associated with BRAF mutation in colorectal cancer［J］.Nat Genet，2006，38（7）：787-793.

［24］Nosho K，Irahara N，Shima K，et al.Comprehensive biostatistical analysis of CpG island methylator phenotype in colorectal cancer using a large population-based sample［J］.PloS One，2008，3（11）：e3698 .

［25］Roth AD，Delorenzi M，Tejpar S，et al.Integrated analysis of molecular and clinical prognostic factors in stage Ⅱ/Ⅲ colon cancer［J］.J Natl Cancer Inst.2012，104（21）：1635-1646.

［26］Barault L，Charon-Barra C，Jooste V，et al.Hypermethylator phenotype in sporadic colon cancer：study on a population-based series of 582 cases［J］.Cancer Res，2008，68（20）：8541-8546.

［27］Bae JM，Kim JH，Cho NY，et al.Prognostic implication of the CpG island methylator phenotype in colorectal cancers depends on tumour location［J］.Br J Cancer，2013，109（4）：1004-1012.

［28］Yokota T，Ura T，Shibata N，et al.BRAF mutation is a powerful prognostic factor in advanced and recurrent colorectal cancer［J］.Br J Cancer，2011，104（5）：856-862.

［29］Hampel H，Frankel WL，Martin E，et al.Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（35）：5783-5788.

［30］Hinojosa MW，Konyalian VR，Murrell ZA，et al.Outcomes of right and left colectomy at academic centers［J］.Am Surg，2007，73（10）：945-948.

［31］Kwaan MR，Al-Refaie WB，Parsons HM，et al.Are right-sided colectomy out-comes different from left-sided colectomy outcomes？：study of pa-tients with colon cancer in the ACS NSQIP database［J］.JAMA Surg，2013，148（6）：504-510.

［32］Meguid RA，Slidell MB，Wolfgang CL，et al.Is there a difference in survival between right-versus left-sided colon cancers［J］？ Ann Surg Oncol，2008，15（9）：2388-2394 .

［33］Price TJ，Beeke C，Ullah S，et al.Does the primary site of colorectal cancer impact outcomes for patients with metastatic disease［J］？Cancer，2015，121（6）：830-835.

［34］Ishihara S，Nishikawa T，Tanaka T，et al.Prognostic impact of tumor location in stage IV colon cancer：a propensity score analysis in a multicenter study［J］.Int J Surg，2014，12（9）：925-930.

［35］Modest DP，Jung A，Moosmann N，et al .The influence of KRAS and BRAF mutations on the efficacy of cetuximab-based first-line therapy of metastatic colorectal cancer：an analysis of the AIO KRK-0104-trial［J］.Int J Cancer，2012，131（4）：980-986.

［36］Brule SY，Jonker DJ，Karapetis CS，et al.Location of colon cancer（right-sided ［RC］versus left-sided ［LC］） as a predictor of benefit from cetuximab （CET）：nCIC CTG CO.17.J Clin Oncol，2013，31，（suppl，abstr 3528）.Epub 2013 ASCO annual Meeting.

［37］von Einem JC，Heinemann V，von Weikersthal LF，et al.Left-sided primary tumors are associated with favorable prognosis in patients with KRAS codon 12/13 wild-type metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus chemotherapy：an analysis of the AIO KRK-0104 trial［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2014，140（9）：1607-1614.

The research advances of a new theory: right-and left-sided colon cancer may be two different kinds of clinical disease

Hu Junjie，Xiong Zhiguo.Department of Gastrointestinal Surgery，Hubei Colorectal Cancer Clinical Research Center，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430071，China

Xiong Zhiguo，Email: hu2010ky@163.com

Recently，researchers gradually discovered that the right and left colon cancer has significant difference in molecular mechanism of carcinogenesis，it was possibly due to intestinal epithelium derives from different embryologic origin.Patients with right-sided colon cancer were more likely to be elder，women and poorly differentiated.Frequencies of CIMP+，MSI+，BRAF+ were higher in right-sided colon cancer.The prognostic differences between right-and left-colon cancer were associated with tumor stage.For stageⅠthe survival was similar.Right-sided cancer had better survival for stage Ⅱ，but worse survival for stage Ⅲ/Ⅳ.Colorectal cancer origined from different location had different biological behavior，and it should not be regarded as a single entity.In the current era of personalized and precision medicine，tumor locations was quite important in the evaluation of prognosis and drug efficacy.

Colorectal neoplasms； Pathology； Prognosis； Genetic variation

2016-05-29）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.003

430071 武漢，湖北省腫瘤醫院胃腸外科；湖北省結直腸癌臨床醫學研究中心

熊治國，Email：hu2010ky@163.com

胡俊杰，熊治國.左、右半結腸癌“兩種疾病論”的研究進展［J/CD］.中華結直腸疾病電子雜志，2016，5（5）：380-385.