結直腸神經內分泌腫瘤25例臨床分析

廖波　魏少忠　黃小輝

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結直腸神經內分泌腫瘤25例臨床分析

廖波1，2魏少忠1，2黃小輝1，2

目的 探討結直腸神經內分泌腫瘤的臨床特征、診治方法及預后。方法 回顧分析湖北省腫瘤醫院自2006年1月至2015年1月收治的25例結直腸神經內分泌腫瘤患者的臨床資料。結果 腫瘤部位：闌尾3例，升結腸3例，乙狀結腸2例，直腸17例。分級情況：NET（G1）11例，NET（G2）3例，NEC（G3）8例，MANEC 3例。免疫組織化學：Syn、CgA、NSE陽性表達率為96%，68%和92%。預后：結直腸神經內分泌腫瘤出現轉移部位最多見為肝臟。9例Ⅰ期患者生存時間均長于5年。6例Ⅱ期患者，3年內死亡1例，5年內死亡3例，余1例仍在隨訪中。8例Ⅲ期患者，1年生存率75%，3年生存率50%，5年生存率25%。2例Ⅳ期患者，1例存活28月，另1例存活37月。結論 結直腸神經內分泌腫瘤缺乏特征性臨床表現，主要通過內鏡下活組織病理檢查明確診斷。結直腸神經內分泌腫瘤治療方法主要依靠手術治療，早期預后良好，預后與分期和分級密切相關。

結直腸腫瘤； 預后； 神經內分泌腫瘤； 診斷

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的較為少見的異質性腫瘤。神經內分泌腫瘤可發生于全身許多器官和組織，其中最好發的部位為胃腸道和胰腺，占所有神經內分泌腫瘤的55%～70%。根據其組織分化程度和生物學行為的不同，可將神經內分泌腫瘤分為神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），混合性腺神經內分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）以及特殊部位特異性和功能性神經內分泌腫瘤四類。近幾年來，神經內分泌腫瘤的發病率呈上升趨勢，越來越引起人們的關注和重視。

結直腸神經內分泌腫瘤約占胃腸道神經內分泌腫瘤的60%［1］。結直腸神經內分泌腫瘤多無功能性，發病癥狀與結直腸腺癌類似，缺乏特殊性，可因便血、腹痛、大便習慣或性狀改變等癥狀就診時發現，或通過肛門指檢、腸鏡等檢查偶然發現，其確診現階段主要依賴于病理診斷。為提高對結直腸內分泌腫瘤的認識及診療，本研究對湖北省腫瘤醫院2006年1月至2015年1月收治的25例結直腸神經內分泌腫瘤患者的臨床資料進行了回顧性分析和總結，現報告如下。

資料與方法

一、一般資料

自2006年1月至2015年1月湖北省腫瘤醫院共收治25例結直腸神經內分泌腫瘤患者，符合診斷和納入標準。其中男性12例，女性13例，年齡20～77歲（中位年齡54歲）。主要首發癥狀：大便帶血、黑便12例，腹痛、腹脹8例，大便習慣性狀改變2例，無明顯癥狀因體檢發現3例。所有病例均無類癌綜合征表現。

二、診斷及病例選擇標準

腫瘤位于結直腸，術前均有影像學檢查結果和/或腸鏡檢查及活組織病理檢查明確診斷，均行內鏡下切除或手術治療。內鏡下及手術切除的病理標本，除進行常規HE染色外，也行免疫組織化學染色檢測其相關生物標志物，包括突觸素（synaptophysin，Syn），嗜鉻素A（chromogranin A，CgA）和神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）等，并根據2010年WHO胃腸神經內分泌腫瘤新的分類方法，按照細胞分裂指數和/或Ki-67指數進行分型和分級，術后標本經病理診斷確診為結直腸神經內分泌腫瘤［2］。術后根據病理分期情況選擇是否進行術后輔助化療或姑息化療，參照小細胞癌化療方案。

三、術后隨訪

通過門診復診、聯系電話、信件等獲取隨訪信息，隨訪截止時間為2016年1月。

結　果

一、臨床特征

本組25例患者中，腫瘤位于闌尾3例（12%），升結腸3例（12%），乙狀結腸2例（8%），直腸17例（68%）。參照WHO對神經內分泌腫瘤的分類標準，25例神經內分泌腫瘤患者中，其中11例腫瘤的Ki-67指數≤2%為NET（G1），3例腫瘤的Ki-67指數處于3%～20%范圍內為NET（G2），11例腫瘤的Ki-67指數＞20%，其中8例為NEC（G3），3例為MANEC（神經內分泌腫瘤所占比例＞30%）。Syn陽性率為96%（24/25），CgA陽性率為68%（17/25），NSE陽性率為92%（23/25）。25例患者中，13例患者腫瘤長徑＞2 cm，占52%；7例浸潤漿膜，占28%；8例出現淋巴結轉移，占32%。腫瘤長徑≤2 cm的患者均未浸潤漿膜及出現淋巴結轉移。具體結果見表1。

表1　25例結直腸神經內分泌腫瘤患者的臨床資料（例）

二、隨訪結果

25例患者通過門診復查及電話號碼等方式獲得隨訪。隨訪時間為12～60個月。本組8例NEC（G3）患者中，術后1年內3例出現肝轉移，1例出現骨轉移及肺轉移，術后3年內死亡4例，3年生存率為50%，5年生存率為25%。3例MANEC患者中，生存時間均較短，分別為11月、29月、40月。11例NET（G1）患者中，除1例因術前發現肝轉移，只行姑息性結腸造口術，術后于37月后死亡，剩下10例中有9例獲得長期生存，生存期大于5年，另有1例現仍在隨訪中。3例NET（G2）患者中，1例出現術后肝轉移，于38月后死亡，另2例生存期均大于5年。

討　論

神經內分泌腫瘤是起源于神經內分泌細胞的較為罕見的腫瘤，可發生于全身多個部位，但最常見的發病部位為胃、腸、胰腺等消化系統，約占所有神經內分泌腫瘤的55%～70%［3］。發病率為2.5～5人/ 10萬人，近30年來發病率呈明顯上升趨勢［4］。根據腫瘤是否具有激素分泌的功能和有無出現激素引起的臨床癥狀，可將神經內分泌腫瘤分為功能性（約占20%）和非功能性（約占80%）兩大類。結直腸原發的一般為非功能性神經內分泌腫瘤，一般不分泌激素，因此難以早期發現，主要發病癥狀表現為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位癥狀，如腹痛、腹脹、腹瀉、腹部包塊或黑便等，診斷主要通過內鏡/超聲內鏡進行病理組織活檢，CT、MRI、PET-CT等可助于明確腫瘤的部位、臨床分期和監測轉移。結直腸神經內分泌腫瘤中，發病部位位于直腸的占51.08%，其次是升結腸（包括盲腸）占33.04%，乙狀結腸占5.94%，直乙交界處占4.54%，余橫結腸和降結腸則較為少見［5］。

2010年WHO根據病理形態學及腫瘤細胞增殖指數，將胃腸道神經內分泌腫瘤進行了新的分類和分級：＜2分裂像/10 HPF和/或Ki-67指數＜3%的為NET（G1），2～20分裂像/10 HPF和/或Ki-67指數3%～20%的為NET（G2），＞20分裂像/10 HPF和/或Ki-67指數＞20%的為NEC（G3），包括大細胞型NEC和小細胞型NEC，以及MANEC。研究表明，高核分裂像和高Ki-67指數，與更強的腫瘤侵襲性、更差的預后密切相關［6］。本研究中將患者按照新的分類分級標準進行了重新歸類，其中NET（G1）患者11例，NET（G2）3例，NEC（G3）8例，MANEC3例。不同級別的神經內分泌腫瘤在治療方案選擇及預后方面均有明顯差別。

神經內分泌細胞可分泌具有特異性的免疫組織化學標志物，如CgA、Syn和NSE等。通過對病理組織進行免疫組化檢測對神經內分泌腫瘤的確診有重要意義。CgA為診斷神經內分泌腫瘤最佳標志物，在輔助診斷、腫瘤進展及復發監測、預后評估等也有重要作用，敏感度為83%～91%，特異性為79%～92%。有研究表明CgA升高＞2倍正常值的轉移性神經內分泌腫瘤患者生存期更短（HR 2.8；95%CI，1.9～4.0；P＜0.01）［7］。然而部分結直腸神經內分泌腫瘤通常不表達CgA。目前，CgA、Syn聯合Ki-67指數是公認的診斷神經內分泌腫瘤最可靠指標。在本研究25例患者中，Syn陽性率為96%（24/25），CgA陽性率為68%（17/25），NSE陽性率為92%（23/25）。

手術切除是唯一能治愈結直腸神經內分泌腫瘤的治療方法，包括對原發病灶、局部淋巴結轉移和遠處轉移灶的切除。可根據腫瘤大小、部位、浸潤深度、有無淋巴結轉移、遠處轉移等情況來選擇不同的手術方式。直徑＜1 cm，局限于黏膜下層的結直腸神經內分泌腫瘤可通過內鏡或經肛門局部切除；直徑＞2 cm、侵犯固有肌層、有局部淋巴結轉移者應按照結直腸腺癌的治療方式行標準的結直腸惡性腫瘤根治術；直徑在1 cm～2 cm之間的應根據浸潤深度、TNM分期等來選擇合適的手術方式。位于闌尾的神經內分泌腫瘤直徑＜1 cm可行單純闌尾切除，直徑＞2 cm者可行右半結腸切除術，對于直徑1 cm～2 cm者腫瘤若位于闌尾根部或累犯系膜＞3 mm、血管受侵及G2期則也建議行右半結腸切除術。本組25例患者，除1例患者因出現肝轉移僅行造口術外，余均行手術切除治療。術后分化較好、分期較早的NET（G1、G2）只行定期復查隨訪，對于分化差的NEC（G3）、MANEC術后均行輔助化療，化療方案為鉑類和依托泊苷聯合化療。一項Ⅱ期臨床研究表明，依托泊苷、卡鉑聯合紫杉醇化療治療分化較差的NEC有效率可達67.9%［8］。生物治療、靶向治療等輔助治療方式在控制癥狀、延長生存和改善預后方面也有一定的意義。

研究表明，腫瘤大小、腸壁浸潤深度、核分裂率、脈管侵犯、淋巴結及遠處轉移等因素與結直腸神經內分泌腫瘤的預后密切相關。直腸神經內分泌腫瘤Ⅰ期到Ⅳ期五年生存率分別為97%、84%、27%和20%［9］。結腸神經內分泌腫瘤Ⅰ到Ⅳ期五年生存率為97%、69%、21%、17%［10］。在本組研究中，9例Ⅰ期患者，生存期均大于5年。6例Ⅱ期患者，3年內死亡1例，5年內死亡3例，余1例仍在隨訪中。8例Ⅲ期患者，1年生存率75%，3年生存率50%，5年生存率25%。2例Ⅳ期患者，1例術后28月死亡，1例術后37月死亡。本組患者Ⅱ期患者5年死亡率高原因可能與本組Ⅱ期患者例數少，有2例均為惡性程度較高、預后較差的MANEC有關。

結直腸神經內分泌腫瘤發病多不典型，分化良好的預后相對較好，分化較差和晚期的預后差。目前對結直腸神經內分泌腫瘤診治方面的研究尚存不足，盡管診療手段在不斷的進步，結直腸神經內分泌腫瘤的生存期仍無明顯改善。因此，可結合多學科診治模式和精準醫學方向，進一步探討和規范結直腸神經內分泌腫瘤診療模式、個體化治療，從而延長患者生存期、改善其預后。

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Clinical analysis of 25 cases with colorectal neuroendocrine neoplasm

Liao Bo1，2，Wei Shaozhong1，2，Huang Xiaohui1，2.1Department of Oncology，Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071，China；2Department of Gastrointestinal Surgery，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430079，China

Wei Shaozhong，Email: weishaozhong@163.com

Objective To investigate the diagnosis，therapy and prognosis of colorectal neuroendocrine neoplasm （NEN） through a retrospective analysis on the colorectal NEN clinical features.Methods Clinicopathological data of 25 patients with colorectal NEN from January 2006 to January 2015 in Hubei Cancer Hospital were analyzed.Results Three of the 25 cases of NEN occurred in appendix，3 in ascending colon，2 in sigmoid colon，17 in rectum.The NEN were divided into four grades：G1 （11 cases），G2 （3 cases），NEC （8 cases），MANEC （3 cases）.Immunohistochemical staining revealed that the positive rates of Syn，CgA and NSE were 96%，68% and 92% respectively.Liver is the most common place of metastasis in NEN patients.The 5-year survival rate of stage Ⅰ and Ⅲ patients were 100% and 25% respectively，while the 5-year survival rate of stage Ⅱ patients was 50%.The survival time of 2 stage Ⅳ patients was 28 months and 37 months respectively.Conclusions The clinical manifestations of colorectal NEN are of non-special and endoscopic biopsy is the major diagnostic modality.The main method of treatment for colorectal NEN is surgery，and the prognosis was associated with clinical stages and grades.

Colorectal neoplasms； Prognosis； Neuroendocrine neoplasm； Diagnosis

2016-05-22）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.014

430071 武漢大學中南醫院腫瘤科1；430079 武漢，湖北省腫瘤醫院胃腸外科2

魏少忠，Email：weishaozhong@163.com

廖波，魏少忠，黃小輝.結直腸神經內分泌腫瘤25例臨床分析［J/CD］.中華結直腸疾病電子雜志，2016，5（5）：440-443.