R基團搜索技術用于HIV-1逆轉錄酶抑制劑的分子設計

仝建波， 白 敏， 趙 翔， 常 佳

(陜西科技大學化學與化工學院,陜西科技大學教育部輕化工助劑化學與技術重點實驗室，陜西西安 710021)

艾滋病(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染引起的全身性傳染病[1]。HIV可分為Ⅰ型(HIV-1)和Ⅱ型(HIV-2)[2,3]，二者之間存在一定的免疫交叉反應。艾滋病絕大多數由HIV-1引起。逆轉錄酶(Reverse Transcriptase,RT)在HIV-1的復制循環中起著關鍵性的作用，因此，HIV-1逆轉錄酶是抗HIV/AIDS藥物發展中的一個重要生物靶點[4]。針對HIV-1逆轉錄酶的藥物分為核苷類逆轉錄酶抑制劑(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NRTIs)和非核苷類逆轉錄酶抑制劑(Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NNRTIs)[5]。NNRTIs類藥物具有活性高、毒性低、結構多樣化、酶的結構清楚、藥物作用靶點明確等優點[6 - 8]，因此一直是尋找新的抗艾滋病藥物的重要方向之一。

定量構效關系(QSAR)作為一種重要的藥物設計方法，通常來講有兩種QSAR模型：2D-QSAR和3D-QSAR。CoMFA[9]是3D-QSAR中應用比較廣泛的一種方法。本文采用第二代CoMFA方法，即Topomer CoMFA[10,11]方法對41個HIV-1逆轉錄酶抑制劑進行3D-QSAR分析。所建立的Topomer CoMFA模型結合Topomer Search[12]技術可以進行基于配體的虛擬篩選，為新藥的設計奠定基礎。不同于CoMFA的是：Topomer CoMFA是通過一系列完全客觀一致的疊合規則完成3D-QSAR分析的準備工作，并且具有重復性高的優勢。利用Topomer CoMFA方法可以快速建立預測模型并進行分析與評價，為同類小分子抑制劑的結構優化提供理論依據[13]。

1 方法與步驟

1.1 數據集選擇與劃分

41個HIV-1逆轉錄酶抑制劑分子結構與活性數據見表1[14]。活性標度為pIc50(-logIc50)，其中Ic50值為HIV-1病毒感染細胞半數抑制濃度。按照隨機化原則將數據集劃分為36個訓練集分子和5個測試集分子，訓練集用來建立模型，測試集用以驗證模型的外部預測能力。……