培美曲塞聯(lián)合順鉑和吉非替尼治療晚期肺腺癌的臨床療效和毒副反應

張云江

(四川省綿陽市三臺縣人民醫(yī)院 腫瘤科, 四川 綿陽, 621100)

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培美曲塞聯(lián)合順鉑和吉非替尼治療晚期肺腺癌的臨床療效和毒副反應

張云江

(四川省綿陽市三臺縣人民醫(yī)院 腫瘤科, 四川 綿陽, 621100)

肺腺癌; 培美曲塞; 順鉑; 吉非替尼; 毒副反應

近年來，肺癌的發(fā)病率和死亡率逐漸上升，已經(jīng)成為全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中肺腺癌的發(fā)病率顯著升高，已經(jīng)占到了肺癌發(fā)病率的20%[1]。培美曲塞是一種多目標抗葉酸制劑，在肺腺癌的一線、二線和維持治療中療效顯著，并且毒副反應較輕[2]。分子靶向藥物治療可明顯提高晚期肺腺癌患者的中位生存時間，但表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)也可出現(xiàn)耐藥，影響治療效果[3]。本研究以本院45例晚期肺腺癌患者作為研究對象，分別接受培美曲塞聯(lián)合順鉑及吉非替尼治療與吉非替尼單藥治療，比較其療效和毒副反應，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2009年10月—2013年10月于本院接受化療的臨床資料完整并獲得隨訪的晚期肺腺癌患者45例，其中男23例，女22例；年齡45～60歲；15例有吸煙史。入選標準: ① 均經(jīng)活檢組織病理學檢查確診為肺腺癌; ② CT檢查發(fā)現(xiàn)有可檢測的病灶; ③ 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南分期[4]Ⅲb/Ⅳ期; ④ 功能狀態(tài)(PS)評分≤2分，預計生存時間>3個月; ⑤ 既往未接受常規(guī)化療、分子靶向或免疫藥物治療; ⑥ 治療前血常規(guī)，肝、腎、心功能基本正常。將患者隨機分為觀察組22例和對照組23例。觀察組男10例，女12例；吸煙史8例；平均年齡(54.0±2.9)歲；PS評分：0分6例、1分14例、2分2例；臨床分期: Ⅲb期6例、Ⅳ期16例。對照組男13例，女10例；吸煙史7例；平均年齡(52.4±3.7)歲; PS評分: 0分7例、1分13例、2分3例；臨床分期: Ⅲb期7例、Ⅳ期16例。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者知情同意。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2方法

觀察組給予培美曲塞聯(lián)合順鉑和吉非替尼治療：培美曲塞(法國Lilly S. A. S司，進口藥品準字號H20110035) 500 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20040813)75 mg/m2, 靜脈滴注，第1～3天。吉非替尼(英國AstraZeneca UK Limited公司，進口藥品準字號H20090759)250 mg/次，1次/d, 口服，第8～21天。21 d為1個周期，共4個周期。疾病控制者繼續(xù)日服吉非替尼250 mg/次，1次/d, 至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應停藥，疾病進展者退出本研究。對照組給予吉非替尼250 mg/次，1次/d, 口服，至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應停藥。

1.3觀察指標

每化療2個周期行胸部CT檢查評定療效；每化療周期常規(guī)檢測血常規(guī)及肝、腎、心功能，觀察不良反應發(fā)生情況。隨訪至2015年5月，記錄病情進展情況及生存狀態(tài)。無進展生存期指開始治療至腫瘤出現(xiàn)繼發(fā)性生長的時間；生存期指治療開始至因任何原因引起死亡的時間或末次隨訪時間。

療效判定標準: ① 用藥后第32周評價療效，依據(jù)實體瘤療效評價標準[5]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×%。② 毒副反應評估：依據(jù)WHO抗癌藥物不良反應評價標標準[6]，分為0～Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0進行相關數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學處理，計量資料以均數(shù)士標準差表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；總生存期用Kaplan-Meier方法計算，比較采用breslow法檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　果

用藥后第32周，觀察組CR 0例，PR 10例，SD 7例，PD 5例，總有效率為45.5%, 疾病控制率為77.3%; 對照組CR 0例，PR 4例，SD 7例，PD 12例，總有效率為17.4%, 疾病控制率為47.8%。2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組中位無進展生存期為9.1個月，總生存期為23.9個月；對照組中位無進展生存期為7.8個月，總生存期為19.8個月，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者毒副反應均為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)對癥處理后均緩解。觀察組骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、谷丙及谷草轉氨酶增高、皮疹發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組患者毒副反應比較[n(%)]

3　討　論

肺癌發(fā)病率和病死率較高，聯(lián)合鉑類的一線標準化療方案治療晚期肺腺癌的有效率為20～50%[7]。EGFR-TKI的應用可提高晚期非小細胞肺癌患者的治療效果。宋霆婷等[8]研究結果顯示，吉非替尼組總生存期、中位無進展生存期均明顯高于培美曲塞組。但EGFR-TKI耐藥后治療效果較差，使得靶向藥物治療晚期非小細胞肺癌的模式處于平臺期，而化療聯(lián)合生物靶向治療是否可提高療效已成為目前研究的熱點。Yu等[9]對比吉非替尼同步培美曲塞與單獨化療治療非小細胞肺癌的療效及不良反應，結果顯示靶向治療同步化療不能延長患者生存時間，且使不良反應發(fā)生率增加。化療同靶向治療未能提高療效的原因可能有: ① 被吉非替尼阻滯于G0～G1期的腫瘤細胞對化療敏感性較差; ② EGFR的表達或功能可被化療藥物直接或間接影響，使吉非替尼療效降低。

有研究結果[10-14]表明，對EGFR野生型的A519和EGFR突變型的PC-9細胞，培美曲塞序貫吉非替尼組抑制細胞增殖及誘導細胞凋亡的效果優(yōu)于培美曲塞單藥組和吉非替尼單藥組；培美曲塞和吉非替尼對EGFR、AKT、ERK磷酸化水平的調節(jié)作用是相反的，培美曲塞上調EGFR、AKT、ERK的磷酸化水平，進而增強靶向藥物對AKT、EGFR、ERK磷酸化水平抑制的敏感度，可能是協(xié)同增效的細胞學機制之一[15-16]。Takezawa等[17]將培美曲塞、5-氟尿嘧啶、愛斯萬(由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀以1∶0.4∶1的摩爾比例組成)分別與吉非替尼序貫應用于不同肺腺癌細胞，均獲得協(xié)同效應，認為靶向藥物可增加上述化療藥物的效應。在細胞周期方面，吉非替尼主要作用于癌細胞的G0/G1期，培美曲塞主要作用癌細胞的S期，理論上先給予吉非替尼可將部分細胞阻滯于G0～G1期，再給予培美曲塞會相對減弱其對癌細胞增殖的抑制作用[18-19]。研究[20-21]結果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)化療藥物誘導損傷的細胞可在G2～M期開始DNA修復和分裂，進而逃避凋亡，培美曲塞序貫吉非替尼可將更多的癌細胞阻滯在G2～M, 干擾損傷細胞的修復，增強培美曲塞誘導細胞凋亡效應，或是培美曲塞序貫吉非替尼具有協(xié)同增效作用。本研究結果顯示，用藥后第32周，觀察組有效率、疾病控制率均高于對照組，無進展生存期、總生存期較對照組長; 2組患者毒副反應均為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)對癥處理后均緩解。且觀察組骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、谷丙及谷草轉氨酶增高、皮疹發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，表明培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案治療晚期肺腺癌療效滿意，可延長患者生存期，具有較好的安全性。

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2016-04-03

R 734.2

A

1672-2353(2016)17-145-02

10.7619/jcmp.201617051