質子泵抑制劑和結腸息肉相關性研究

顧怡雯, 華　靜, 陳勝良, 江偉駿

(1. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 消化科, 上海, 200025;2. 上海交通大學醫學院附屬同仁醫院 消化科, 上海, 200336)

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質子泵抑制劑和結腸息肉相關性研究

顧怡雯1, 華靜1, 陳勝良1, 江偉駿2

(1. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 消化科, 上海, 200025;2. 上海交通大學醫學院附屬同仁醫院 消化科, 上海, 200336)

目的探討質子泵抑制劑(PPIs)和結腸息肉形成兩者間的關系。方法將本院結腸息肉的患者設為病例組(154例)，腸炎及未見異常者設為對照組(98例)。調查所有入組人員飲食及生活習慣、PPIs服用等情況，并測定血胃泌素水平。各因素先進行單因素分析，有統計學意義者進一步行多因素Logistic回歸。結果 單因素分析提示PPIs與結腸息肉的發生及生長部位有關(P<0.05), 結腸息肉組中服用PPIs的患者與未服用PPIs患者的胃泌素水平有顯著差異[(115±19.4) ng/L vs (66.4±8.4) ng/L],P<0.001), 但病例組與對照組兩者間胃泌素水平無明顯差異(P=0.191,P>0.05), 且進一步多因素Logistic分析提示PPIs變量無統計學意義(P=0.081,P>0.05)。結論本研究無法證實與結腸息肉形成是否存在必然相關性, PPIs與結腸息肉之間是否存在關聯尚待進一步研究。

質子泵抑制劑; 胃泌素; 結腸息肉: Logistic模型；

有研究[1]表明長期服用質子泵抑制劑(PPIs)的患者胃泌素水平明顯增高，而胃泌素對腸上皮有促生長作用。有實驗[2]發現高胃泌素血癥可增加APC基因突變大鼠結直腸息肉的發生率。因此，長期服用PPIs可能是形成結腸息肉的危險因素。本文探討PPIs與結腸息肉形成的關系，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年6—12月在上海交通大學附屬同仁醫院行結腸鏡檢查發現結腸息肉的患者設為結腸息肉組，以上病例均經病理證實，腸炎及未見異常者設為對照組。服用PPIs常規劑量1年以上或1年內間斷服藥時間累計超過6個月以上為PPIs服用組。

1.2研究方法

以問卷調查的方式了解所有入組人員有無PPIs服用史、服用原因及使用時間，對個人家族史、飲食及生活習慣進行調查。行結腸鏡檢查前抽血測定胃泌素水平。

1.3統計學分析

應用SSPS 19.0統計軟件，先以卡方檢驗對可能與腸息肉形成有關的變量行單因素分析(α=0.05), 其中均值比較采用t檢驗，采用多因素條件Logistic回歸分析法分析有統計學意義的變量,P<0.05為差異有統計學差異。

2　結　果

結腸息肉組納入共154例，男81例，女73例，年齡40～88歲，平均(69.3±9.5)歲；對照組共98例，男32例，女66例，年齡38～84歲，平均(65.5±10.7)歲。單因素分析顯示，2組在性別、年齡、息肉家族史、體質量指數、PPIs服用史方面均有顯著差異(P<0.05)。見表1。結腸息肉組中服用PPIs患者的胃泌素水平明顯高于未服用者(P<0.01)。進一步對息肉的部位、數量及病理類型進行統計分析，發現服用PPIs對息肉生長部位有顯著影響(P<0.05)，服用PPIs患者發生遠端結腸息肉的比例較高(81.8%)，但患者的息肉大小、數量、病理類型與服用PPIs均無明顯相關。見表2。進一步行多因素Logistic回歸分析見表3。

3　討　論

從結腸黏膜的表面突出延伸至腸腔的尚未明確病理性質的息肉狀病變為結腸息肉，從病理的角度可以將其分為腫瘤性息肉和非腫瘤性息肉，前者為腺瘤，后者包括錯構瘤性息肉、炎性及增生性息肉、淋巴性息肉等[3]。在所有的息肉中，腺瘤占70～80%[4]。結直腸腺瘤主要是由結直腸癌衍變而來，對結腸息肉的發病原因以及相關危險因子的研究可以幫助篩查、預防結腸癌，使癌癥致死率下降[5]。

多項研究[6]表明，長期使用PPIs可引發高胃泌素血癥。其機制為PPIs與壁細胞H+-K+-ATP酶不可逆的結合，從而阻斷胃酸分泌，從而使胃內的pH值增高，促使胃泌素從G細胞內大量釋放，最終形成高胃泌素血癥[7]。據研究[8]報道，使用PPIs后，血清胃泌素可增高3～5倍，而使用H2受體阻滯劑，胃泌素增高不明顯，一般低于2倍。

胃泌素是胃腸道G細胞所分泌的一種多肽激素，在動物和腫瘤細胞研究[9]發現，胃泌素可以促進胃酸分泌，還可以通過自分泌、旁分泌和神經內分泌等方式對結腸黏膜有營養作用，并促進胃腸黏膜上皮細胞的增生，以利于腫瘤細胞的快速增殖。因胃腸息肉的形成與腺上皮細胞增生密切相關，從而增加腸息肉形成的風險，有學者[10]證實高胃泌素血癥增加APC基因突變大鼠結直腸息肉的發生率，但臨床中尚未證實高胃泌素水平與腸息肉有確切關系。長時間服用PPls藥物的患者中，只有10～30%被發現存在結節性、線性或者彌漫性增生的腸細胞，尤其是胃泌素濃度顯著上升、幽門螺旋桿菌(HP)呈陽性以及中度或重度萎縮性胃炎的患者[11]。有研究[12]認為在上述現象中起主導作用的是HP感染和HP誘導的環氧合酶-2(COX-2)表達，一旦COX-2的表達水平過高，其能多步驟及多方面地使腫瘤的整個發生發展過程加快，而并非單純胃泌素的增高導致腸息肉的發生。

表1　單因素分析篩選結腸息肉相關因素[n(%)]

表2 　結腸息肉組PPIs服用和腸息肉 臨床特征的關系[n(%)]

表3　結腸息肉的危險因素Logistic回歸分析

本研究中，單因素分析提示服用PPIs與結腸息肉的發生及生長部位有關(P<0.05), 同時研究顯示結腸息肉組中服用PPIs的患者胃泌素水平顯著高于未服用PPIs者，服用PPIs可導致胃泌素水平增高。進一步多因素Logistic分析提示, PPIs變量無統計學意義(P>0.05), 無法證實與結腸息肉形成是否存在必然相關性。Logistic回歸分析結果提示患者的年齡、性別、BMI、息肉家族史均為結腸息肉形成的獨立危險因素[13]。

[1]Lin C F, Shen L J, Wu F L, et al. Cardiovascular outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors in patients with acute coronary syndrome in Taiwan[J]. Br J Clin Pharmacol, 2012, 74(5): 824-34.

[2]Gawron A J, Rothe J, Fought A J, et al. Many patients continue using proton pump inhibitors after negative results from tests for reflux disease[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10(6): 620-625.

[3]Barton M K. Surgical management of malignant colonic polyps often suboptimal[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 63-64.

[4]Cooper G S, Xu F, Barnholtz SJS, et al. Management of malignant colonic polyps: a population-based analysis of colonoscopic polypectomy versus surgery[J]. Cancer, 2012, 118(3): 651-659.

[5]Zhu H, Fan Y, Lu H, et al. Improved curvature estimation for computer-aided detection of colonic polyps in CT colonography[J]. Acad Radiol, 2011, 18(8): 1024-1034.

[6]Park C H, Kim E H, Roh Y H, et al. The association between the use of proton pump inhibitors and the risk of hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2014, 9(11): e112558.

[7]Goh W, Sleptsova-Freidrich I, Petrovic N. Use of proton pump inhibitors as adjunct treatment for triple-negative breast cancers. An introductory study[J]. J Pharm Pharm Sci, 2014, 17(3): 439-446.

[8]Chen C C, Lee J Y, Fang Y J, et al. Randomised clinical trial: high-dose vs. standard-dose proton pump inhibitors for the prevention of recurrent haemorrhage after combined endoscopic haemostasis of bleeding peptic ulcers[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 35(8): 894-903.

[9]Wasif N, Etzioni D, Maggard M A, et al. Trends, patterns, and outcomes in the management of malignant colonic polyps in the general population of the United States[J]. Cancer, 2011, 117(5): 931-937.

[10]Khalili H, Huang E S, Jacobson B C, et al. Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifestyle factors: a prospective cohort study[J]. BMJ, 2012, 344: e372.

[11]Swamy A H, Sajjan M, Thippeswamy A H, et al. Influence of proton pump inhibitors on dexamethasone-induced gastric mucosal damage in rats[J]. Indian J Pharm Sci, 2011, 73(2): 193-198.

[12]Duran C, Gokturk H S, Kulaksizoglu M, et al. Frequency of Thyroid Nodules among Patients with Colonic Polyps[J]. Gastroenterol Res Pract, 2012, 2012: 178570.

[13]Lopez-Ceron M, Sanabria E, Pellise M. Colonic polyps: is it useful to characterize them with advanced endoscopy[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(26): 8449-8457.

Correlation between proton pump inhibitors and the growth of colonic polyps

GU Yiwen1, HUA Jing1, CHEN Shengliang1, JIANG Weijun2

(DepartmentofGastroenterology,RenjiHospitalAffiliatedtoSchoolofMedicineofShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai, 200025;DepartmentofGastroenterology,TongrenHospitalAffiliatedtoSchoolofMedicineofShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai, 200336)

ObjectiveTo study the relationship of proton pump inhibitors and the growth of colonic polyps. MethodsA total of 154 patients who underwent colonoscopy in our hospital were as patients group and 98 healthy cases were as controls. Dietary and life style factors and family history of two groups were investigated. And serum gastrin levels were examined in all patients. Suspected variables were screened by univariate analysis and those with statistical significant were further analyzed by multivariate conditional Logistic regression. ResultsPPIs was found to be correlated with the growth of colonic polyps and growth distribution (P<0.05). In patients with colonic polyps, the mean gastrin level in PPI users versus non-PPI users was (115±19.4) ng/L versus (66.4±8.4) ng/L, respectively (P<0.001), but there was no difference in serum gastrin levels in two groups(P=0.191,P>0.05). Further multivariate conditional Logistic regression analysis demonstrated that there was no significant difference in variable PPIs. ConclusionThe research cannot confirm that PPIs is related to the growth of colonic polyps, and it remains further exploration.

proton pump inhibitors; gastrin; colonic polyps; Logistic models

2016-05-12

R 574.62

A

1672-2353(2016)17-050-03

10.7619/jcmp.201617016