中藥腎損傷的研究新進展

楊魯瑩　郭兆安

[摘要]中藥一直以其良好的臨床療效及傳統的應用優勢，長期受到人們歡迎。但近年來其毒副作用比如腎損傷也越來越受到人們的關注。中藥品種復雜、用量過大及配伍不當等原因是造成其腎損傷的因素。現代研究更進一步揭示了其造成腎損傷的機制，比如直接細胞毒性、氧化應激、誘導腎細胞凋亡等。這更要求臨床運用中注意辨析藥名、注意配伍，根據新的腎損傷檢測指標如腎小管蛋白、腎小管相關標志物等，合理應用，盡量減少腎損傷。現就近年來對中藥腎損傷的研究進展綜述如下。

[關鍵詞]中藥；腎損傷；新進展；綜述

[中圖分類號]R285 [文獻標識碼]A [文章編號]2095-0616（2016）05-47-04

中藥作為祖國醫學的寶貴財富，以其良好的臨床療效及獨特的優勢，一直受到人們的歡迎。傳統觀點認為，中藥大多來源于天然的植物、動物，毒副作用較少，但近年來發現中藥導致的毒性、不良反應也廣泛存在，特別是導致的腎損傷，自20世紀60年代國內外中藥致腎損害屢有報道。關于中藥造成腎毒性的原因、機制及預防，本研究做一綜述。

1中藥造成腎損傷的原因

1.1品種復雜，誤用濫用

中藥品種復雜，來源廣泛，即使同名中藥在腎毒性上也存在差異。臨床常見的比如關木通、木通等。歷代本草記載使用的木通，味苦、性寒，具有利尿、抗菌的作用，不含有導致腎損害的馬兜鈴酸，而現代卻使用的是木通馬兜鈴的藤莖即關木通，其含馬兜鈴酸，用量過大易引起急性腎功能衰竭。又如廣防己、粉防己，二者外觀很相似，但功效等方面存在明顯差異。粉防己含粉防己堿、去甲防己堿等多種生物堿，而廣防己則含有馬兜鈴酸，若長期服用廣

防己，則會導致馬兜鈴酸所引起的間質性腎炎。同時粉防己的急性毒性較廣防己大而且快，故二者亦不可替代使用。品種混淆、用藥錯誤、市場混亂等多種因素造成了此類所謂的腎毒性的發生。

1.2用量過大，藥物蓄積

臨床中存在部分藥物用藥過量導致腎損害的報道。如木通，我國藥典規定用量3～6g，此用量范圍一般不會有腎毒性，而臨床處方時往往超過此規定用量。作為利小便、退水腫的益母草，正常用量10～30g，臨床報道曾用100g，從而導致尿毒癥者。臨床曾報道水煎鎖陽100～150g服用后導致急性腎小管間質損害者。此外三棱、莪術、朱砂等亦有因服用過量導致腎損傷的報道。

1.3配伍不當

中藥、西藥或者中藥之間配伍不當，均會引起腎損害。例如，山楂、烏梅等酸性較強的中藥與磺胺類藥物如甲氧卞定、磺胺甲惡唑等聯用時，因磺胺類藥物的溶解度在酸性條件下會明顯降低，故容易產生結晶尿、血尿，造成腎損傷。復方丹參注射劑、清開靈注射劑等與西藥配伍后，微粒嚴重超標，可損害泌尿系統功能；大黃與復方甘草合劑聯用可損傷腎小管上皮細胞。

1.4炮制、煎煮不當

歷代本草文獻均記載說明，某些中藥如巴豆、馬錢子等，需要加工炮制以減輕其毒性，若炮制不合理則可造成腎損傷。還有一些中藥需要掌握煎煮時間，如川烏等烏頭類藥物需久煎以降低其毒性，而某些中藥如山豆根，久煎可增加其毒性。也有因煎藥器具不當，如用鋁鍋、鐵鍋等煎藥，從而增加藥物毒性造成損傷的。

1.5腎臟本身的生理結構

腎臟以其豐富的血流量，更易使藥物隨血流到達腎臟引起病變。其大耗氧量、高代謝率、酶作用活躍，若加之缺血、缺氧，則更易造成損傷。腎臟特殊的機制、功能也易引起藥物性腎損傷。如逆流倍增機制使腎髓質乳頭區的藥物濃度甚高，易造成腎小管細胞變性壞死；酸化尿液之功能，易使腎小管發生沉積、堵塞而損傷腎臟。腎功能減退時，中藥成分的很多小分子物質，從腎臟排泄減少，造成藥物在體內蓄積，同時加重殘存腎單位藥物負荷，因此，這些患者可能更易發生腎損害。

2中藥造成腎損傷的機制

目前中藥引起腎毒性的作用機制還不清楚，并且同一中藥不同成分引起腎損害的機制也存在差異。近年來研究顯示可能與以下幾個方面有關。

2.1直接細胞毒性

藥物隨血液循環流經腎臟時，與各部分腎組織充分接觸，尤其是腎小管-間質，藥物濃度相對于其他部分較高，引起廣泛的腎近曲小管壞死，造成腎組織的直接損傷。這類中藥常見的有廣防己、雷公藤、馬錢子、鴉膽子、蒼耳子、山慈菇、川諫子、生澤瀉、雄黃等。其他一些藥物如雷公藤、防己、檳榔、白頭翁、蒼耳子、牽牛子等可作用于腎小球，引起腎小球的變性、壞死，甚至導致急性腎功能衰竭。此外小劑量斑鰲，朱砂等含汞藥物亦有此類作用。另外部分中藥如馬兜鈴類藥物，其成分馬兜鈴酸可誘導腎小管上皮細胞轉變為肌成纖維細胞，引起間質細胞外基質增多，腎小管上皮細胞凋亡或壞死，造成間質性腎炎或腎間質纖維化。總之，此種損傷程度與藥物劑量及用藥時間長短有密切關系。

2.2氧化應激

黃偉等研究發現，益母草腎毒性與其生物堿類成分通過增加血中丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，損傷線粒體氧化磷酸化功能；降低超氧化物歧化酶（superoxidase diamutas，SOD）活性，導致機體清除超氧化物能力下降，進而產生大量自由基，破壞了腎組織內氧化系統、抗氧化系統平衡，引起細胞凋亡；降低谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性，使自由基清除減少等途徑，引起腎臟氧化應激，造成腎組織損傷。楊帆等研究發現雷公藤甲素通過抑制大鼠腎組織內抗氧化酶的活性，打破腎組織氧化系統、抗氧化系統平衡，引起活性氧自由基蓄積，從而引起急性腎損傷。另外研究表明七葉皂苷具有明顯的腎細胞毒性，其機制可能與氧化損傷有關。

2.3誘導腎細胞凋亡

楊帆等㈣研究表明，腎小管上皮細胞凋亡是單次大劑量腹腔注射雷公藤甲素在48h內造成嚴重的腎損害的重要組織學基礎之一。腹腔注射雷公藤甲素一方面使大鼠腎臟中Bid蛋白及其調控基因的表達量明顯增加，滿足了Bax分子激活所需的表達量，同時另一方面使大鼠腎組織中Fas與FasL的表達量明顯增加，二者共同誘發了腎小管上皮細胞的凋亡。馬兜鈴酸可造成腎小管上皮細胞凋亡、損傷，出現巨核、核缺失、線粒體腫脹等細胞改變，體外實驗發現，20～40μg/mL、80mg/mL、160mg/mL等不同濃度的馬兜鈴酸，對細胞損傷程度亦不同。其主要發生在G1高峰，需caspase3途徑介導。其他研究顯示細胞凋亡可能為補骨脂酚腎細胞毒性作用機制之一。

2.4免疫介導或過敏反應

少數學者研究發現，細胞免疫機制可能參與馬兜鈴酸性腎病（ari-stolochic acid nephropathy，AAN）腎間質纖維化的形成，因發現絕大多數患者的病變部位存在單個核細胞的浸潤，同時臨床中有給予潑尼松治療廣防己導致的腎病患者延緩其間質纖維化發展的報道，但目前仍缺乏直接的證據證明免疫反應假說在ANN發生過程中的作用。部分中藥可引起全身過敏反應，使嗜酸性細胞浸潤腎組織，并誘發細胞因子釋放，進而引起急性過敏性間質性腎炎。

除上述幾個方面參與中藥腎損傷有關之外，缺血性改變、DNA損傷、生長因子等亦是中藥造成腎損傷的機理。上述各機理之間是否存在相互聯系有待于進一步研究。

2.5腎損傷的檢測指標

血肌酐、尿素氮、內生肌酐清除率等經典的腎損傷檢測指標，因缺乏敏感性、特異性，且往往滯后于臨床，故已被目前發現的多種新腎損傷生物標志物所替代。新的標志物具有準確良好的臨床應用價值。腎小管蛋白作為腎缺血及腎毒性損傷中表達異常的黏附分子，腎損傷因子在多種腎病，尤其是在腎纖維化及腎炎中，表達升高，是腎小管損傷和急性腎小管壞死的標志物。腎小管相關標志物，如β，微球蛋白、N-乙酰氨基葡萄糖苷酶在急性腎小管壞死時顯著升高，是腎小管損害時的敏感指標。另外α₁微球蛋白、骨橋蛋白等也可作為急性腎損傷的標志物。遺傳物質相關標志物作為一種相關標志物的新方法，尿RNA檢測仍需進一步研究來明確其臨床意義。另外，基因芯片技術也隨著基因組學的快速發展逐漸成為檢測腎毒性的有力工具。研究表明，基因表達譜可以預測腎毒性的發生，在早期腎損傷，腎臟組織未出現病理性變化時，相關基因已出現異常表達，具有較好的應用前景。

3中藥致腎損傷的預防

臨床工作者應熟悉常見中藥的藥名、別名等，在使用過程中盡量應用該藥物的常見名稱，對于名稱相似的藥物應認真區別，處方時標注清楚，避免患者誤用中藥。合理使用中藥是避免造成中藥腎損傷的重要環節。處方時應根據“十八反”“十九畏”注意恰當配伍。臨床運用的中藥應經過嚴格規范的炮制，以期減少其毒副作用。對于麻黃、細辛、馬錢子等藥物的運用，應遵守“不過錢”之說或藥典規定劑量范圍。政府及醫藥主管部門及藥檢醫政部門應制定合適的標準，建立中藥不良反應監察制度，同時加強對藥材、制劑質量的監督管理，防止藥物混淆，杜絕偽劣藥材。建立中藥材規范化種植基地，應用現代技術，建立中藥物種基因庫和藥材指紋圖譜，真正從源頭上解決問題。其他方面如避免長期服用，對患者進行正確教育等亦是防治腎損傷的重要方面，臨床工作中應注意把握。

中藥以其獨特的優勢長期服務于祖國人民，我們應趨利避害，對于具有腎損傷的中藥合理使用、正確把握。中藥致腎損傷是一個復雜的過程，應利用現代技術進一步研究闡釋上述各機制之間的聯系，不斷發現新機制，從揭示中藥腎毒性的機理。在實際運用中，從政府部門、藥物產地、醫生、患者等各方應正確按照規范管理、培育、使用中藥。作為傳統醫藥領域的寶藏，中藥有待今后進一步發掘，體現其科學價值和應用前景，更好的服務于廣大患者。