匹維溴銨聯合氟哌噻噸美利曲辛治療腸易激綜合征的系統評價

冉紅梅，潘　濤，何丹端

成都市第一人民醫院(成都　610041)

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匹維溴銨聯合氟哌噻噸美利曲辛治療腸易激綜合征的系統評價

冉紅梅，潘濤，何丹端

成都市第一人民醫院(成都610041)

目的了解匹維溴銨聯合氟哌噻噸美利曲辛與單用匹維溴銨治療腸易激綜合征(IBS)的療效和安全性，為臨床實踐提供證據。方法檢索Cochrane圖書館、Pubmed數據庫、維普中刊數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫等，檢索出匹維溴銨聯合氟哌噻噸美利曲辛與單用匹維溴銨治療IBS的研究，進行資料提取及方法學質量評價，并采用Revman5.3軟件對總有效率、不良反應發生率、漢密爾頓焦慮及抑郁評分進行Meta分析。結果共檢索出16個符合納入標準的研究，包括1 688例患者進入本系統評價。14個試驗的Meta分析提示，匹維溴銨聯合氟哌噻噸美利曲辛治療IBS與單用匹維溴銨比較，聯合治療總有效率優于單用匹維溴銨(P<0.000 01)。 3個研究的漢密爾頓焦慮及抑郁評分的Meta分析提示，聯合治療組低于單用匹維溴銨組(P<0.000 01)。 6個試驗研究了不良反應發生率，聯合治療組高于單用匹維溴銨組(P=0.008)。結論匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯合治療IBS的療效優于單用匹維溴銨，且能改善精神情緒障礙，但還需進一步高質量、多中心的研究。

匹維溴銨；氟哌噻噸美利曲辛；腸易激綜合征；Meta分析；隨機對照試驗

腸易激綜合征(IBS)是一種常見的功能性胃腸病，以腹痛和排便異常為特征性表現。西方國家IBS發病率高達10%～20%[1]，我國發病率也呈上升趨勢，具有明顯的地區差異[2]。IBS的發病機制包括精神心理及中樞神經異常、腸道感染、腸道菌群異常、食物和遺傳易感性等[3]。精神心理障礙如抑郁、焦慮、緊張、疲勞和睡眠障礙等，在IBS的發病過程中起重要作用。因此，IBS常規的對癥治療中，特別是常規治療效果欠佳的情況下，應該注意改善精神心理因素。匹維溴銨是一種選擇性鈣離子通道拮抗劑，對胃腸道平滑肌有高度選擇性，抑制鈣離子進入腸壁平滑肌細胞，達到解痙作用，是緩解IBS腹痛等癥狀的常用藥物之一。但對于伴有心理因素且對常規治療效果欠佳的患者，可加用抗抑郁藥物治療，緩解癥狀，取得較好的效果。氟哌噻噸美利曲辛主要用于治療輕、中度抑郁和焦慮。目前，關于匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯合治療IBS的研究較多，但研究樣本量較小，不能提供足夠的檢驗效能。本研究目的是對匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯合治療IBS與單用匹維溴銨治療IBS的文獻進行Meta分析，評價聯合治療的療效和安全性。

1　資料與方法

1.1臨床試驗的納入標準

1.1.1設計類型納入的文獻是匹維溴銨聯合氟哌噻噸美利曲辛治療IBS的隨機對照試驗，語種不限，無論是否采用盲法，平行交叉試驗亦納入。

1.1.2研究對象納入標準：年齡>18歲的IBS患者。IBS的診斷標準符合羅馬II標準[4]或羅馬III標準[5]。

1.1.3干預措施試驗組為匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯合治療，對照組單用匹維溴銨治療。藥物的劑量、療程不限。排除匹維溴銨、氟哌噻噸美利曲辛與其他藥物聯合用藥的試驗(包括其他影響胃腸動力、其他抗抑郁藥物)。

1.1.4療效判定指標1)總有效率；2)漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分；3)抑郁自評量表(SDS)評分；4)不良反應發生率。

1.2資料檢索

1.2.1檢索范圍以匹維溴銨、氟哌噻噸美利曲辛、IBS、Meta分析、隨機對照試驗為檢索詞，檢索包括1988年至2015年Cochrane圖書館、Pubmed數據庫、維普中刊數據庫、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫等數據庫。

1.2.2檢索策略以匹維溴銨(或得舒特)、氟哌噻噸美利曲辛(或黛力新)、IBS、隨機對照等為關鍵詞檢索，外文數據庫以pinaverium bromide(dicetel)、flupentixol-melitracen(deanxit)、irritable bowel syndrome(IBS)、randomized(randomised)等為關鍵詞檢索。

1.3方法學質量評價

采用Cochrane協作網推薦的方法，對每個研究點研究方法學進行質量評價：是否描述具體的隨機分配方法，是否對隨機分配方案進行了隱藏，是否采用盲法，是否描述失訪、退出的情況，對退出或失訪的情況是否進行了意向性分析。

1.4資料提取

兩位評價者獨立對符合納入標準的試驗進行資料提取，填寫資料提取表格，并交叉核對(表1)。

1.5統計學方法

采用Revman5.3軟件。各臨床試驗結果的統計學一致性檢驗，檢驗水準α為0.1。如無統計學異質性，Meta分析選擇固定效應模型；若各試驗間存在統計學異質性，在解釋異質性可能的原因后，選擇隨機效應模型或進行定性的系統評價。定性資料計算相對危險度(RR)及其95%的可信區間(CI)。對于定量資料，各臨床試驗對同一療效指標采用相同的測量工具進行測量時，計算加權均數差值(WMD)及其95%CI， 否則計算標化均數差值(SMD)及其95%CI。

2　結果

2.1臨床試驗特點

最初檢索到相關文獻122篇，其中，中文文獻118篇，外文文獻4篇，剔除重復及不符合納入標準的文獻，最終納入16個試驗，共1 688例患者，療程2～12周。所納入臨床試驗的具體特點如下(表1)。

2.2納入試驗的方法學質量評估

納入的16個試驗均采用了隨機分配法，3個試驗明確提出隨機方法和是否分配隱藏，均未說明是否采用盲法，所有試驗均無失訪及退出的患者(表2)。

2.3統計分析結果

2.3.1總有效率有14個試驗[6-19](包括1 506例患者)提供了匹維溴銨聯合氟哌噻噸美利曲辛治療IBS的總有效率。Meta分析顯示，14個試驗間異質性檢驗，差異無統計學意義(P=0.19)，故采用固定效應模型。匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯合治療組總有效率為92.8%，單用匹維溴銨組為71.3%，兩組間差異有統計學意義[RR 1.31,95%CI(1.24，1.38)；P<0.000 01]。漏斗圖分析提示結果無發表性偏倚(圖1)。

表1　納入試驗的一般情況

表2　納入試驗的質量評估

圖1匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯合治療對IBS總有效率影響的Meta分析

2.3.2HAMA評分及HAMD評分有3個試驗[7,18,21](n=419) 研究了匹維溴銨聯合氟哌噻噸美利曲辛治療IBS的HAMA評分及HAMD評分。關于HAMA評分，Meta分析結果提示，各試驗間存在異質性(P=0.004)，故采用隨機效應模型。聯合治療組的HAMA評分均低于單用匹維溴銨組，兩組間差異有統計學意義(P<0.000 01)(圖2)。

關于HAMD評分，Meta分析結果提示，各試驗間存在異質性(P=0.008)，故采用隨機效應模型。聯合治療組的HAMD評分均低于單用匹維溴銨組，兩組間差異有統計學意義(P<0.000 01)(圖3)。

圖2匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯合治療IBS HAMA評分Meta分析

圖3匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯合治療IBS HAMD評分Meta分析

2.3.3SDS評分只有1個試驗[20]研究了SDS,結果顯示，聯合治療組和單用匹維溴銨組基線具有可比性，治療前的各癥狀評分及SDS評分差異均無統計學意義(P>0.05)；治療第4周后，匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯合治療組的SDS評分為(37.54±3.56)分，單用匹維溴銨組的SDS評分為(46.35±5.68)分，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3.4不良反應發生率有6個試驗[8,12-15,20]提供了藥物不良反應發生的情況，提供了具體不良反應及例數，包括頭昏、惡心、口干、失眠等，但都比較輕微，均無嚴重不良反應，無肝腎功損害。有2個試驗[11,19]報告兩組均無不良反應發生。Meta分析結果顯示，6個試驗間無異質性(P=0.62)，采用固定效應模型。聯合治療組不良反應發生率為7.9%，單用匹維溴銨組為2.2%，兩組間差異有統計學意義[RR 3.17,95%CI(1.35， 7.44)；P=0.008]。

圖4匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯合治療IBS不良反應發生率的Meta分析

3　討論

目前，IBS的治療仍以對癥治療為主要原則，調節胃腸動力障礙及腸道菌群紊亂，改善軀體及主觀癥狀，提高生活質量。匹維溴銨等藥物對緩解患者腹痛、腹部不適、腹瀉、排便不盡等癥狀具有較好的效果。 IBS是一種生理—心理共患疾病，精神心理障礙是IBS發病及加重的重要因素之一。本研究對納入的16個研究進行了Meta分析，結果顯示，匹維溴銨聯合氟哌噻噸美利曲辛能有效緩解IBS的癥狀，改善抑郁及焦慮等情緒，提高生活質量。同時，也提示兩者聯合治療的不良反應較單獨使用匹維溴銨多，差異有統計學意義(P<0.05)。

氟哌噻噸美利曲辛是三環類藥物的復合制劑。氟哌噻噸是一種神經阻滯劑，能增加突觸間隙多巴胺的含量，小劑量具有抗抑郁和抗焦慮的作用。美利曲辛是一種雙相抗抑郁劑，能增加突觸間隙去甲腎上腺素和5-羥色胺的含量，小劑量具有興奮特性。兩種成分的合劑具有協同治療作用，并可使兩者的不良反應減輕。已有多個關于氟哌噻噸美利曲辛治療伴有抑郁及焦慮情緒障礙的非糜爛性胃食管反流病、功能性消化不良等功能性胃腸病的研究[22-24]，可緩解焦慮抑郁狀態，調節胃腸神經功能，改善腹痛、腹脹、腹部不適、排便異常等癥狀，提高生活質量。

Meta分析結果提示，匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯合治療IBS的療效優于單用匹維溴銨，且能降低HAMA評分及HAMD評分。這對于常規藥物治療效果欠佳且合并精神情緒障礙的患者是有利的。聯合治療的不良反應高于單用匹維溴銨組，不良反應多表現為頭暈、口干、惡心等，多較輕微，治療1～2周后均減輕，對肝腎功能等指標未發現明顯影響。但納入研究的隨機對照試驗，樣本量較小，大部分試驗未明確提出隨機方法、是否隱藏及采用盲法，故還需進一步多中心、大樣本、高質量的研究進行論證。

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System Evaluation on the Efficacy of Pinaverium Bromide Combined with Flupentixol-melitracen in the Therapy of Irritable Bowel Syndrome: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials

RanHongmei,PanTao,HeDanduan.

ChengduFirstPeople′sHospital,Chengdu610041,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of Pinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen in the therapy of irritable bowel syndrome (IBS) and offer the reliable evidence for clinical practice. MethodsThe studies on Pinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen in the therapy of IBS were collected from the Cochrane Library, PubMed, Chinese VIP database, WANFANG database and Chinese Biomedical Database. The collected data were assessed and extracted by two reviewers, and the meta-analysis was conducted to analyze the total effective rate, the incidence of adverse reactions, and the scores of Hamilton anxiety and depression scale with the help of the statistical software RevMan 5.3. Results16 clinic trials involving 1 688 patients were included in the meta-analysis. The results of the meta-analysis indicated that Pinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen was significantly better than Pinaverium Bromide in the total effective rate of 14 clinic trials (P<0.000 01) and the scores of Hamilton anxiety and depression scale of 3 trials (P<0.000 01), but it was significantly higher in the incidence of adverse reactions (P=0.008). ConclusionPinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen is more effective in the therapy of IBS than Pinaverium Bromide, and it can improve dysthymic disorder. However, more high quality trials are needed for further confirmation.

Pinaverium bromide; Flupentixol-melitracen; Irritable bowel syndrome; Meta-analysis; Randomized controlled trial

10.3969/j.issn.1674-2257.2016.04.014

B849;R587.1

A

網絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.r.20160825.0835.018.html