鞘內注射化療防治白血病神經系統并發癥的效果分析

馬亞震，王毅捷，孫和順

鞘內注射化療防治白血病神經系統并發癥的效果分析

馬亞震，王毅捷，孫和順

目的研究鞘內注射化療防治神經系統白血病（CNSL）并發癥的臨床效果。方法將我院95例白血病患者根據治療方式分為觀察組（50例）與對照組（45例），觀察組采取鞘內注射甲氨蝶呤（MTX）+地塞米松防治，對照組采用常規誘導、鞏固化療及維持治療，比較兩組臨床療效、WBC、NSE、β2-MG、PLT指標變化及鞘內注射安全性和神經系統并發癥發生率。結果觀察組總緩解率為94.00%，顯著高于對照組的71.11%（P＜0.05），觀察組發生CNSL 5例，占10.00%；對照組12例出現CNSL，占26.67%，組間比較有顯著差異（P＜0.05）；治療1年后，觀察組WBC、NSE、β2-MG均顯著低于對照組（P＜0.05），而PLT顯著高于對照組（P＜0.05）。結論對白血病患者采取鞘內注射化療可降低神經系統并發癥的發生率，且增強臨床療效，改善白細胞計數、血小板計數等指標，同時安全可靠，具有較高的臨床應用價值。

鞘內注射；白血病；神經系統；并發癥

白血病為血液惡性疾病之一，主要表現為白血病細胞在骨髓中異常增殖，并進入外周血中浸潤器官及神經系統。急性白血病患者經化療可殺死大部分白血病細胞，但中樞神經系統化療藥物難以到達，因此中樞神經白血病（CNSL）是白血病復發主要形式。國內兒童急性白血病合并CNSL發病率約為14.5%[1]。以往預防CNSL的主要措施為顱腦放療，但對患者神經功能影響較大，尤其不適用于兒童及老年群體[2]，因此仍需尋找更為有效、安全的治療措施。本研究采取鞘內注射化療方案防治 CNSL，與常規誘導、鞏固化療及維持療法治療的患者進行比較，現將結果報告如下。

1　資料與方法

1.1病例資料選取我院2010年7月～2013年收治的CNSL患者95例為研究對象，男49例，女46例，年齡18～62（36.31±5.59）歲，均為首次接受治療。患者在入院時采用抽簽法，隨機分為觀察組與對照組。其中采取鞘內注射化療50例，作為觀察組，男29例，女21例，年齡20～64（34.48±5.31）歲；急性淋巴細胞白血病L1型4例、L2型7例、L3型7例，急性髓細胞性白血病M1型5例、M2型7例、M3型8例、M4型6例、M5型6例。采用常規誘導、鞏固化療及維持治療患者45例，作為對照組，男23例，女22例，年齡22～60（33.51±5.24）歲；急性淋巴細胞白血病L1型3例、L2型7例、L3型5例，急性髓細胞性白血病M1型4例、M2型6例、M3型8例、M4型6例、M5型6例。CNSL診斷參考《血液病診斷及治療標準》[3]。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬對本研究知情同意，并簽署知情同意書。兩組性別、年齡、臨床分型等基線資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

2　結果

2.1兩組臨床療效及CNSL并發癥發生率比較觀察組的完全緩解率和總緩解率均高于對照組（P＜0.05，表1）。觀察組發生CNSL 5例，占10.00%，其中截癱1例，低顱壓綜合征3例，顱內感染1例；對照組12例出現CNSL，占26.67%，其中顱內出血5例，顱內感染3例，癲癇4例。組間比較觀察組CNSL發生率低于對照組（χ2=4.478，P＜0.05）。

2.2兩組WBC、PLT、NSE、β2-MG水平比較治療1年后，觀察組WBC、NSE、β2-MG低于對照組，而PLT高于對照組（P＜0.05，表2）。

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3　討論

化療是治療白血病的重要措施，但難以完全殺滅處于中樞神經系統中的白血病細胞，因此容易發生CNSL。有研究顯示，AML發生CNSL的幾率較高，尤其常見于M3亞型，發生率可達20%[5]。因此，采取預防性措施降低CNSL發生率成為臨床研究重點。

鞘內注射化療是預防及治療CNSL主要方式之一，而其聯合全身化療可實現病情的整體控制，因此眾多研究均認為，進行鞘內注射時有必要同時采取全身化療[6]。在CNSL的預防措施中，顱、脊椎照射等方式盡管有一定效果，但有學者認為其不良反應較多，如繼發性腫瘤、神經功能障礙、內分泌受損等[7]。本研究中觀察組發生截癱1例，低顱壓綜合征3例，顱內感染1例，截癱考慮因神經脫髓鞘改變誘發不可逆截癱，但低顱壓綜合征發生率相對較高，考慮因腦脊液放出過多，而注入液體量較少所致，綜合評定采取鞘內注射的觀察組用藥安全性及對CNSL的預防效果優于對照組。因為鞘內注射治療可有效清除白血病細胞[8]，本研究采取MTX+地塞米松鞘內注射，可使藥物直接進入腦脊液中，彌補了部分化療藥物無法通過血腦屏障的缺點，因此療效顯著提高。

MTX是抗代謝類抗腫瘤藥物，是細胞周期特異性藥物，可抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸難以轉化為有生理活性的四氫葉酸，可阻止嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸在生物合成過程中一碳基團出現轉移，并抑制DNA生物合成。另外地塞米松和MTX鞘內注射可提高療效，降低炎癥反應[9]。本研究中觀察組總緩解率達到94.00%，明顯高于對照組，與馮佳等[10]研究結果相符。

綜上所述，鞘內注射化療防治白血病神經系統并發癥效果顯著，具有較高的臨床應用價值。

[1]周小平,張永寧.3例急性白血病并發中樞神經系統損害患者的臨床特征分析及文獻復習 [J].中國臨床神經科學,2013,21 (4):418-422.

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[3]張之南，沈悌．血液病診斷及治療標準[M]．2版．北京：科學出版社,1998:211．

[4]鄧成珊，周靄祥．當代中西醫結合血液病學[M]．北京：中國醫藥科技出版社,1997:9．

[5]成美.鞘內注射鹽酸阿糖胞苷致嚴重神經系統不良反應1例[J].中國藥物警戒,2012,9(5):318.

[6]楊靜宜,周虎,周健，等.利妥昔單抗鞘內注射治療彌漫大B細胞淋巴瘤中樞神經系統侵犯2例并文獻復習[J].白血病·淋巴瘤,2014,23(6):373-374.

[7]楊麗華,盧新天.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性白血病的現狀和進展[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2012,17(6):241-244.

[8]龐一帆,克曉燕.原發性睪丸淋巴瘤及原發性中樞神經系統淋巴瘤研究進展:第19屆歐洲血液學會年會報道[J].白血病·淋巴瘤,2014,23(10):586-588.

[9]朱劍鋒,吳正東,范磊，等.慢性淋巴細胞白血病合并中樞神經系統侵犯1例報告并文獻復習[J].中華血液學雜志,2014,35(7): 592-595.

[10]馮佳,柳金,溫娟娟，等.預防性鞘內注射化療在急性早幼粒細胞白血病中的療效[J].廣東醫學,2012,33(19):2943-2945.

Effects of intrathecal injection chemotherapy on prevention and treatment of central nervous system leukemia complications

Ma Yazhen1,Wang Yijie2,Sunheshun31.The Second Department of Cerebral Diseases,Traditional Chinese Medicinehospital of Dacheng County,Dacheng,Hebei,065900,China;2.Department of Internal Medicine,People'shospital of Langfang Economic and Technological Development Zone,Langfang,Hebei,065900,China;3.Department of Radiology,the Third People'shospital of Langfang City,Langfang,Hebei,065900,China

ObjectiveTo study the clinical effects of intrathecal injection chemotherapy on the prevention and treatment of central nervous system leukemia(CNSL)complications.Methods95 cases of leukemia were divided into observation group(50 cases) and control group(45 ones)according to the treatment methods.The observation group was treated by intrathecal injection with methotrexate(MTX)plus dexamethasone,while the control group was treated by routine induction,consolidation chemotherapy,and maintenance therapy.Comparison was made in the clinical curative effects,the changes of indexes like WBC,NSE,β2-MG,and PLT, the safty of intrathecal injection,and the incidence of neurological complications between the two groups.ResultsThe total remission rate of the observation group was 94.00%which was significantlyhigher than that of the control group(71.11%)(P<0.05).There were 5 case of CNSL in the observation group,accounting for 10.00%,while there were 12 cases of CNSL in the control group, accounting for 26.67%.There were significant differences between the two groups(P<0.05).A year after the treatment,the WBC, NSE and β2-MG in the observation group were significantly lower than those of the control group(P<0.05).PLT of the observation group was significantlyhigher than that of the control group(P<0.05).ConclusionIntrathecal injection chemotherapy for patients with leukemia can reduce the incidence of neurological complications,enhance the clinical curative effects,and improve the white blood cell count,platelet count,and other indicators.It is safe and reliable and ofhigh value in clinical application.

intrathecal injection;leukemia;nervous system;complication

R 733.7

A

1004-0188（2016）01-0057-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.020

065900河北 大城，大城縣中醫院腦病二科（馬亞震）；廊坊市經濟技術開發區人民醫院內科（王毅捷）；廊坊市第三人民醫院放射科（孫和順）

1.2治療方法兩組均常規給予抗感染、止血、輸血治療，對照組采取常規誘導、鞏固化療及維持治療，急性髓細胞性白血病誘導方案為柔紅霉素45 mg/(m2·d)，1～3 d；阿糖胞苷100～150 mg/(m2·d)，1～7 d。根據分型制定不同治療措施，M4、M5患者給予柔紅霉素45 mg/(m2·d)，1～3 d；阿糖胞苷mg/(m2·d)，1～7 d，1、8、15、22 d每隔7 d給予足葉乙甙75 mg/(m2·d)。急性淋巴細胞白血病誘導采取1、8、15、22 d給予柔紅霉素45 mg/(m2·d)、長春新堿1.5 mg/(m2·d)，1～14 d口服潑尼松40 mg/(m2·d)，1個月為1療程。M3全反式維甲酸誘導分化治療，初始30 mg/d；1 w內逐漸加至80～100 mg/d，分次口服，持續治療1 w。患者病情完全緩解后，開始鞏固化療及維持治療，持續1年。

觀察組在上述治療基礎上，于病情完全緩解后，給予MTX 10 mg+地塞米松5 mg+2 ml生理鹽水鞘內注射治療，2次/w，持續2～3 w；然后抽取2 ml腦脊液進行檢查，如腦脊液體檢查結果異常，則1次/2 d鞘內注藥，直至腦脊液完全正常。定期鞏固化療，每次入院鞏固化療時鞘內注射1次，持續治療1～3年。

1.3觀察指標（1）比較兩組臨床療效及CNSL并發癥發生率；（2）于治療后1年進行相關實驗室指標測定：清晨抽取靜脈血1 ml，以西門子Sysmex XE-2100型全自動血細胞分析儀及配套試劑檢測血小板計數 （PLT）、白細胞計數 （WBC）；采用日立7060型全自動生化分析儀，免疫濁度法測定β2-微球蛋白 （β2-MG），試劑由山東3V生物科技公司提供；酶聯免疫吸附試驗檢測神經特異性烯醇化酶（NSE）水平，試劑購自北京邦定公司。以上檢測均嚴格依照儀器、試劑說明書進行。

1.4療效評價標準參照 《當代中西醫結合血液病學》[4]中相關標準對療效進行評價。完全緩解：無貧血、出血、感染、白細胞浸潤，血紅蛋白＞90 g/L，白細胞接近正常值，分類無幼稚細胞，血小板＞100× 109/L，骨髓象原始細胞+早幼階段細胞＜5%，紅細胞及巨核細胞系基本正常；部分緩解：臨床癥狀、骨髓象血象中有1～2項達到完全緩解標準；未緩解：臨床癥狀、骨髓象及血象均未達完全緩解標準。總緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

1.5統計學方法應用SPSS19.0統計學軟件對研究數據進行分析和處理，計數資料以例和百分率表示，計量資料用±s表示，組間對比分別行χ2檢驗或t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

（2015-06-19）